PfSPZ-vaccin
PfSPZ Vaccine är ett metaboliskt aktivt icke-replikerande malariavaccin för hel sporozoit (SPZ) som utvecklas av Sanaria mot Plasmodium falciparum (Pf) malaria. Kliniska prövningar har varit säkra, extremt väl tolererade och mycket effektiva. Den första generationens PfSPZ-produkt är dämpad av gammastrålning; andra generationens vacciner PfSPZ-CVac och PfSPZ LARC2 är försvagade kemiskt respektive genetiskt. Flera studier pågår med prövningar av PfSPZ-vaccinerna. Alla tre produkterna tillverkas med samma tillverkningsprocess. Dessa produkter lagras och distribueras under -150 °C med hjälp av flytande kväve (LN2) ångfas (LNVP) frysar och kryoshippers.
Historia
Under första hälften av 1900-talet gjordes första försök att skydda människor från malaria . [ citat behövs ] I början användes Pasteurs strategi för att utveckla bakteriella vacciner som ett stort hopp för att utrota denna dödliga sjukdom. Men inaktiverade malariasporozoiter (av formalin) var ineffektiva för att inducera skyddet. [ citat behövs ]
1948 användes inaktiverade merozoiter med ett adjuvans för att förhindra dödlig malaria för att döda en grupp apor. Men den starka toxiciteten hos adjuvansen och oförmågan att få ett tillräckligt antal parasiter från humant blod stoppade ytterligare ansträngningar på detta sätt.
År 1967 inducerade bestrålade malariasporozoiter (extraherade från spottkörtlar från infekterade myggor ) immunsvar hos möss utan behov av adjuvans och liknande bevis som erhölls i försök med frivilliga människor. Mössen exponerades för bestrålade myggor infekterade av malariaparasiter. Möss och frivilliga fick inte malaria eftersom myggor och sporozoiterna bestrålades och deras immunceller utlöste ett svar som kunde skydda dem från efter infektion. Ändå utvecklades inte detta tillvägagångssätt ytterligare under problem med att erhålla tillräckligt antal sporozoiter och med skörd av parasiter. [ citat behövs ]
Senare gav moderna adjuvanser och möjligheten att framställa enstaka parasitproteiner ett annat sätt att skapa ett malariavaccin . RTS,S är ett underenhetsvaccin baserat på pälsprotein från sporozoiter från Plasmodium falciparum . RTS,S-vaccinet godkändes av Världshälsoorganisationen i oktober 2021 för bred användning hos barn, vilket gör det till det första malariavaccinet att få denna rekommendation. I april 2022 har 1 miljon barn i Ghana, Kenya och Malawi fått minst en injektion av vaccinet, och fler doser ges i takt med att vaccinproduktionen ökar. RTS,S minskar sjukhusinläggningar på grund av svår malaria med cirka 30 %.
PfSPZ utveckling
År 2003 genomförde Sanaria försök där falciparumsporozoiter manuellt dissekerades från spottkörtlar från myggor, bestrålades och konserverades före inokulering med ett mål: att utveckla och kommersialisera ett icke-replikerande, metaboliskt aktivt PfSPZ-vaccin.
I försök med frivilliga människor applicerades PfSPZ subkutant (SC) eller intradermalt (ID) och som det visade endast blygsamt immunsvar. När PfSPZ-vaccin injicerades intravenöst (IV) till icke-mänskliga primater eller möss triggar det slutligen CD8+ T-celler som producerar IFNy . Dessa T-celler tros vara den huvudsakliga immunologiska mekanismen för att bekämpa malaria i levern.
Två första kliniska prövningar av IV-administrering av PfSPZ genomfördes 2013. Tidigare kliniska ID- eller IC-prövningar utlöste inte adekvat immunsvar. En fas 1-studie 2014 med PfSPZ-vaccinet visade att mer än hälften av deltagarna var skyddade från malariainfektion i över ett år efter prövningen.
2014 främjade Sanaria en Indiegogo- kampanj för att utveckla en robot som kunde dissekera spottkörtlar från myggor, för att göra förberedelser och vidareutveckling av vaccin mycket snabbare och enklare. Crowdfunding-kampanjen avslutades efter att ha backats upp av $45 024 av $250 000 målet.
PfSPZ-vaccinkandidaten beviljades fast track-beteckning av US Food and Drug Administration i september 2016.
En studie publicerad 2017 rapporterade fullständigt skydd efter 10 veckor med tre doser PfSPZ-CVac. I april 2019 tillkännagavs en fas 3-studie i Bioko, planerad att starta i början av 2020. En annan studie av PfSPZ-vaccinet publicerades i december 2022 och rapporterade vaccinets effektivitet på upp till 48 % vid 6 månaders uppföljning och upp till 46 % effekt vid 18 månader.
Mekanism
CD8+ T-celler spelar en nyckelroll i att döda Plasmodium som utvecklas i levern. Möss eller apor som fick monoklonal antikropp mot CD8 förlorade skyddet av denna typ av vaccin. När antikroppsappliceringen avbröts returnerades skyddet. Plasmodium injiceras av infekterad mygga i värdens blodomlopp i form av sporozoiter, som reser till levern och invaderar leverceller, där sporozoiter delar sig och producerar tiotusentals merozoiter per cell. RTS,S är beredd att stoppa malaria i fasen efter injektionen. PfSPZ-vaccinet är tillverkat av försvagade sporoziter, som är aktiva och reser till leverceller, där CD8+ T-celler som producerar IFNγ aktiveras. Frekvenser av PfSPZ-specifika CD3+CD4+ , CD3+CD8+ , CD3+γδ T-celler är dosberoende. PfSPZ-specifika CD3+CD8+ T-celler hittades i 7 av 12 skyddade försökspersoner i ett försök med frivilliga människor. Dessa celler krävs för skydd hos de flesta individer och är främst belägna i levern på grund av att parasitantigener kvarstår och bevaras som vävnadsminnesceller .
Distribution
PfSPZ-vacciner kryokonserveras och förvaras i LNVP-frysar under -150 °C och distribueras med hjälp av torrånga-kryoshippers som också håller temperaturen under -150 °C. Cryoshippers är fristående mobila lagringsenheter som har hålltider på ~14 till 28 dagar eller mer beroende på modell och förpackning och är mycket lämpade för sista mils transport, särskilt i Afrika. Cryoshippers används flitigt inom boskapsuppfödning, CAR-T och cellulär terapiindustri. LNVP-distribution använder en enkel nav-och-ek-modell och kryoshippers stannar på immuniseringsplatserna som tillfälliga lagringsenheter som kan laddas med LN2. Fördelarna med LNVP-kylkedjan är a) oberoende av el, b) inga krav på kyl, frys eller kyltransport, c) inga snäva temperaturkrav, d) minskade chanser för temperaturavvikelser, e) inga rörliga delar, och f) energi effektivitet. LN2 är allmänt tillgängligt, inklusive i afrikanska länder, vilket gör LNVP-distributionen lättare än 2-8 °C och torris och ultralåga frysbaserade kylkedjor av Ervebo (mot ebola) och vissa SARS-CoV-2-vacciner. Modellering av LNVP-distribution indikerade också att kostnaderna inte skulle skilja sig per 3-dosregim än 2-8 °C kylkedjan för lyofiliserade vacciner.