Pexastimogene devacirepvec
JX-594 är ett onkolytiskt virus som är utformat för att rikta in sig på och förstöra cancerceller . Den är också känd som Pexa-Vec , INN pexastimogene devacirepvec ) och konstruerades i Dr. Edmund Lattimes labb vid Thomas Jefferson University, testad i kliniska prövningar på melanompatienter och licensierad och vidareutvecklad av SillaJen .
JX-594 är en modifierad Köpenhamnsstam (eller Wyeth-stam) vaccinia poxvirus framställd genom tillägg av GM-CSF- genen och deletion av tymidinkinasgenen som begränsar viral replikation till celler med höga nivåer av tymidinkinas, vanligtvis ses i cancerceller med en muterad RAS- eller p53 -gen. Viruset har också LacZ- geninsättningen under kontroll av p7.5-promotorn. Viruset dödar de infekterade/cancercellerna genom lys och uttrycker även GM-CSF som kan hjälpa till att initiera ett antitumörimmunsvar.
Det har särläkemedelsbeteckning från US Food and Drug Administration och EUMA [ förtydligande behövs ] för behandling av hepatocellulärt karcinom (levercancer).
I kliniska prövningar har doser administrerats genom intratumoral eller intravenös injektion.
Teknologi
Pexa-Vec (JX-594) är den mest avancerade produktkandidaten från SillaJens egenutvecklade SOLVE™-plattform (Selective Oncolytic Vaccinia Engineering). [ icke-primär källa behövs ] SOLVE används för att optimera virusinriktning mot specifika cancertyper, för att välja transgener att inkludera i det virala genomet och för att optimera virusinfektion och/eller replikering selektivt genom riktade mutationer.
Onkolytiska virus kan ha 3-förlängd attack på cancer: direkt cellys med replikering och spridning, immunaktivering och antivaskulär
- Tumörselektiv intratumoral replikering av viruset leder till lys av den infekterade cancercellen och spridning till intilliggande cancerceller [ icke -primär källa behövs ]
- Induktion av tumörspecifika cytotoxiska T-lymfocyter och "armering" för uttryck av terapeutiska transgenprodukter (t.ex. GM-CSF) förstärker immunsvaret mot tumören
- Blodflödet till tumörer kan blockeras efter intratumoral replikation och spridningJX-900 (VVDD): [ icke-primär källa behövs] VVDD -plattform: Nästa generations förstärkt onkolytisk immunterapi .
JX-900 (VVDD): VVDD-plattform: Nästa generations förstärkt onkolytisk immunterapi .
- JX-900 är en serie modifierat vacciniavaccin (Western Reserve-stam) med förbättrad onkolytisk styrka
- Dämpning via "Double-Deletion": inaktivering av tymidinkinas och vaccinia tillväxtfaktorgen
- JX-929 (vvDD uttrycker CD för 5-FU prodrug) erfarenhet av solida tumörer ( CRC och melanom )
- JX-970 (vvDD som uttrycker [[granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor]) nästa generation av VVDD-serien
Kliniska tester
En fas 3 randomiserad, öppen, klinisk prövning av Pexa-Vec plus sorafenib kontra sorafenib genomförs på patienter med avancerat hepatocellulärt karcinom som inte tidigare har fått någon systemisk behandling. Studien görs för att fastställa och jämföra den totala överlevnaden för patienter i de två behandlingsarmarna. [ icke-primär källa behövs ] Studien sponsras av SillaJen, Inc.
Verkningsmekanism för Pexa-Vec (Jx-594)
Den experimentella terapin, Pexa-Vec, är ett försvagat vacciniavirus konstruerat för att stimulera antitumörimmunitet och direkt lysera tumörceller. Pexa-Vec har cancerselektivitet genom deaktivering av dess tymidinkinasgen, och den har konstruerats för att uttrycka för granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor för att stimulera ett systemiskt antitumörimmunsvar. Forskare tror att Pexa-Vec kan vara en systemisk behandling av hepatocellulärt karcinom genom att inducera tumörnekros och krympning av både injicerade och icke-injicerade tumörer efter direkt intratumoral leverans. Slutliga data från en randomiserad dosvarierande fas 2-studie av Pexa-Vec på huvudsakligen sorafenibnaiva patienter med framskridet hepatocellulärt karcinom visade att risken för dödsfall för patienter som fick Pexa-Vec i den höga dosen minskade markant (med nästan 60 procent; hazard ratio = 0,41) jämfört med patienter randomiserade till en lågdoskontroll (en tiondel av den höga dosen). Medianöverlevnaden för hög- och lågdosgrupper var 14,1 månader respektive 6,7 månader (p = 0,020 för överlägsenhet av den höga dosen). Pexa-Vec tolererades väl, med patienter som upplevde övergående influensaliknande symtom som i allmänhet försvann inom 24 timmar. [1]
Från och med juni 2018 är detta de kliniska prövningarna som undersöker Pexa-Vec. [2] [ behöver uppdateras ]
| Indikation | Fas | Status | Anteckningar | Sponsor | Ref |
|---|---|---|---|---|---|
| Hepatocellulärt karcinom | III | Rekrytering | Kombinerat med sorafenib | SillaJen | NCT02562755 |
| Fasta tumörer | II | Rekrytering | Kombinerat med metronomisk cyklofosfamid | Forskare | NCT02630368 |
| Njurcellscancer 2L | jag | Rekrytering | Kombinerad med REGN2810 | SillaJen | NCT03294083 |
| Kolorektal cancer 2L/3L | jag | Rekrytering | Kombinerad med PD-L1 och CTLA4 | Forskare | |
| Lever cancer | jag | Rekrytering | Kombinerat med Nivolumab | Transgen | NCT03071094 |
| Fasta tumörer | jag | Rekrytering | Kombinerat med Ipilimumab | Forskare | NCT02977156 |
Studera design
Deltagarna kommer att tilldelas slumpmässigt till en av två behandlingsarmar, med lika stor chans att få antingen Pexa-Vec följt av sorafenib eller enbart sorafenib. [ citat behövs ]
Arm A: Pexa-Vec följt av sorafenib
- Deltagarna kommer att besöka studiecentret cirka 14 gånger under 18 veckor.
- Alla Pexa-Vec-behandlingar (3) kommer att ges genom intratumorala injektioner i levertumörer.
- Efter avslutad Pexa-Vec-injektionsserie kommer patienter att få sorafenib från och med vecka 6 av studien
Arm B: sorafenib
- Deltagarna kommer att besöka studiecentret cirka 12 gånger under 18 veckor och få sorafenib enligt vårdstandard.
Pipeline-kandidater
JX-Next Generation
Nya onkolytiska virus i SillaJen pipeline utvecklas genom plattformen Selective Oncolytic Vaccinia Engineering (SOLVE).
JX-929
JX-929 härrör från Western Reserve-stam vacciniavirus . JX-929s tumörselektivitet har optimerats genom deletion av tymidinkinas och vaccinia tillväxtfaktor. JX-929 har administrerats som monoterapi till patienter med bröst- , kolorektal- och pankreascancer via intratumorala och intravenösa injektioner i en klinisk fas 1-studie med dosökning. Denna fas 1-studie visade leverans till och replikering inom tumörer både IT och IV. [ förtydligande behövs ]
JX-970
JX-970 är också härlett från ett Western Reserve-stam vacciniavirus och använder samma tumörselektivitetsmekanismer som JX-929. Dessutom uttrycker det granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor för att stimulera immunsvar. I icke-kliniska studier utövade JX-970-ryggraden en tumördebulkande effekt och visade samtidigt en selektiv preferens för tumörvävnader. Prekursorn till JX-970 är JX-963 som visade effekt i prekliniska studier. [ citat behövs ]