Pelareorep
Pelareorep (tidigare känt under varumärket Reolysin ) är ett patentskyddat isolat av det omodifierade humana reoviruset som utvecklas som ett systemiskt administrerat immunonkologiskt viralt medel för behandling av solida tumörer och hematologiska maligniteter . Pelareorep är ett onkolytiskt virus , vilket innebär att det företrädesvis lyserar cancerceller. Pelareorep främjar också en inflammerad tumörfenotyp genom medfödda och adaptiva immunsvar . Preliminära kliniska prövningar indikerar att det kan ha anti-cancereffekter över en mängd olika cancertyper (inklusive bröst, kolorektal och pankreatisk, såväl som multipelt myelom) när det administreras ensamt och i kombination med andra cancerterapier.
I april 2015 beviljade US Food and Drug Administration (FDA) särläkemedelsbeteckning till pelareorep för malignt gliom . I maj 2017 beviljade FDA Fast Track Designation för pelareorep vid metastaserad bröstcancer .
Oncolytics Biotech har mer än 415 patent för pelareorep utfärdade globalt, inklusive mer än 60 i USA och 20 i Kanada, samt ett flertal patentsökta över hela världen.
Handlingsmekanism
Reovirus, en akronym för Respiratory Enteric Orphan-virus, infekterar vanligtvis däggdjurs andningsvägar och tarmsystem. De flesta människor har exponerats för reovirus i vuxen ålder; infektionen ger dock vanligtvis inga symtom.
Reovirus noterades vara ett potentiellt cancerterapeutiskt medel när tidiga studier på reovirus antydde att det reproducerar sig bra i vissa cancercellinjer. Det har sedan dess visat sig replikera specifikt i celler som har ett aktiverat Ras (en cellulär signalväg som är involverad i celltillväxt och differentiering) med mycket liten effekt i celler som inte har aktiva Ras-vägar. Reovirus replikerar i och dödar så småningom Ras-aktiverade tumörceller, och när celldöd inträffar är avkommaviruspartiklar fria att infektera omgivande cancerceller. Denna cykel av infektion, replikation och celldöd tros upprepas tills alla tumörceller som bär en aktiverad Ras-väg förstörs. Aktiverande mutationer av Ras-proteinet och uppströmselement av Ras-proteinet kan spela en roll i mer än två tredjedelar av alla humana cancerformer, inklusive de flesta metastaserande sjukdomar, vilket tyder på att pelareorep kan vara ett effektivt terapeutiskt medel för många Ras-aktiverade tumörtyper och potentiellt för vissa cellproliferativa störningar.
I både enarmade och randomiserade kliniska fas 2-studier har pelareorep, i kombination med olika kemoterapeutiska medel, visat en trend att förbättra den totala överlevnaden (OS) vid vissa indikationer och patientpopulationer, samtidigt som den har en begränsad inverkan på objektiv svarsfrekvens (ORR) ) eller progressionsfri överlevnad (PFS), en terapeutisk profil som överensstämmer med de som observerats med godkända immunterapier. Baserat på dessa observationer tror Oncolytics att pelareorep har flera komponenter till sin verkningsmekanism (MOA):
- Direkt tumörlys – selektiv virusreplikation i tillåtande cancerceller som leder till tumörcellslys;
- Medfödd immunsvar – viral replikation som resulterar i en kaskad av kemokiner / cytokiner som får naturliga mördarceller (NK) att känna igen och attackera cancerceller; och
- Adaptivt immunsvar – antigenpresenterande celler (APC) visar tumörassocierade antigener (TAA) och viralassocierade antigener (VAA) för att utbilda T-celler att känna igen och förstöra cancerceller.
Kliniska tester
Pelareorep har utvärderats i ett flertal kliniska prövningar i olika cancerformer, inklusive cancer i bukspottkörteln, bröst, huvud och nacke, prostata, lungor, kolorektal, urinblåsa och äggstockscancer.
Pelareoreps kliniska utvecklingsplan är baserad på läkemedelskombinationer som potentiellt kan öka varje svar av pelareoreps verkningsmekanism, med tre utvecklingsvägar: 1) kemokombinationer (direkt cellys) 2) immunterapikombinationer (adaptivt immunsvar) och; 3) kombination med (immunomodulatorer) IMiDs / riktad terapi (medfödd immunsvar).
Som en del av pelareoreps registreringsväg genomför Oncolytics, i samarbete med Canadian Cancer Trials Group (CCTG) (tidigare National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group), en klinisk fas 2-studie på patienter med metastaserad bröstcancer som får standard veckovis paklitaxelbehandling . I mars 2017 tillkännagav företaget positiva totala överlevnadsdata från den öppna, randomiserade studien där, i patientpopulationen avsedd att behandla, det fanns en statistiskt signifikant förbättring av den totala medianöverlevnaden från 10,4 månader på kontrollarmen till 17,4 månader. månader på testarmen. I maj 2017 meddelade Oncolytics att FDA beviljade Fast Track-beteckning för pelareorep för behandling av metastaserad bröstcancer, och i september 2017 tillkännagav företaget ett framgångsrikt End-of-Phase 2-möte med FDA. [ citat behövs ]
Oncolytics genomför sin första studie av pelareorep i kombination med en checkpoint-hämmare i en öppen fas 1b-studie. Studien kommer att bedöma säkerheten och den dosbegränsande toxiciteten av pelareorep i kombination med pembrolizumab (KEYTRUDA) och kemoterapi hos patienter med avancerad eller metastaserad pankreasadenokarcinom som har misslyckats eller inte tolererat förstahandsbehandling. [ citat behövs ]
Den 16 mars 2017 tillkännagav Oncolytics att välgörenhetsorganisationen för cancer Myeloma UK lanserade MUK eleven , en fas 1b-studie som studerar pelareorep i kombination med Celgene Corporations immunmodulerande läkemedel (IMiDs), pomalidomid eller lenalidomid , som en räddningsbehandling för patienter med återfall av myelom. Den första patienten behandlades 2017.
Oncolytics genomför två kliniska fas 2-studier som studerar pelareorep vid pankreascancer: i samarbete med University of Texas studerar Oncolytics pelareorep i kombination med gemcitabin hos patienter med avancerad pankreascancer, och i samarbete med NCI studerar Oncolytics pelareorep i kombination med karboplatin och paklitaxel som förstahandsbehandling av patienter med återkommande eller metastaserad pankreascancer.