Koenzymet NAD och dess derivat är involverade i hundratals metabola redoxreaktioner och används i protein ADP-ribosylering , histondeacetylering och i vissa Ca 2+ signalvägar. NMNAT (EC 2.7.7.1) är ett centralt enzym i NAD-biosyntes, som katalyserar kondensationen av nikotinamidmononukleotid (NMN) eller nikotinsyramononukleotid (NaMN) med AMP-delen av ATP för att bilda NAD eller NaAD.
NMNAT1 är den mest uttryckta av tre ortologa gener med nikotinamid-nukleotidadenylyltransferas (NMNAT) aktivitet. Genetiskt modifierade möss som saknar NMNAT1 dör under tidig embryogenes, vilket indikerar en avgörande roll för denna gen i organismens livsduglighet. Däremot fullbordar möss som saknar NMNAT2 , som framför allt uttrycks i neurala vävnader, men dör kort efter födseln. NMNAT1 är emellertid oumbärlig för cellviabilitet, eftersom homozygot deletion av denna gen sker i glioblastomtumörer och cellinjer. Andra tumörer som osteosarkom ökar emellertid uttrycket av NMNAT1 vid exponering för DNA-skadande medel och inaktivering av nmnat1- genen gör dessa celler mer känsliga för kemoterapi med cisplatin . Denna senare effekt involverar sänkta nukleära NAD-nivåer i NMNAT1-knockoutceller och försämrad DNA-skadaavkänning av det NAD-beroende DNA-brytningskänsliga enzymet poly (ADP-ribos) polymeras-1 (PARP1). Osteosarkomcellers beroende av NMNAT1-härledd NAD för PARP1-beroende DNA-reparation och överlevnad är inte begränsat till cisplatinbehandlade cancerceller utan har också rapporterats förekomma i actinomycin D -behandlade tumörcellinjer. Dessa data tyder på att nukleär NAD-syntes av NMNAT1 kan representera ett terapeutiskt mål i osteosarkom och möjligen i andra tumörer också.
NMNAT-enzymatisk aktivitet är troligen väsentlig på cellnivå, eftersom fullständig ablation av NMNAT-aktivitet i modellorganismer leder till cellulär inviabilitet.
NMNAT1-förbättring motsätter sig åtgärderna hos SARM1 som skulle leda till axondegenerering, men denna effekt beror inte på att förhindra SARM1-utarmning av NAD+.
Klinisk relevans
Mutationer i denna gen har visats associerade med LCA9-formen av retinal degenerationspatologi Lebers medfödda amauros .
Åldrande
Åldrade möss visar en signifikant minskning av NMNAT1 -genprodukter i levern (som är huvudplatsen för de novo syntesen av NAD+). Alla NMNAT- genisoformprodukter minskar också med åldern hos möss i njurar, oocyter och kolon.
Vidare läsning
Maruyama K, Sugano S (1994). "Oligo-capping: en enkel metod för att ersätta lockstrukturen för eukaryota mRNA med oligoribonukleotider". Gene . 138 (1–2): 171–4. doi : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . PMID 8125298 .
Werner E, Ziegler M, Lerner F, et al. (2002). "Kristallisation och preliminär röntgenanalys av humant nikotinamidmononukleotidadenylyltransferas (NMNAT)". Acta Crystallogr. D . 58 (Pt 1): 140–2. doi : 10.1107/S09074444901017437 . PMID 11752792 .
Fernando FS, Conforti L, Tosi S, et al. (2002). "Human homolog av en gen muterad i den långsamma Wallerian degenerationen (C57BL/Wld(s)) mus". Gene . 284 (1–2): 23–9. doi : 10.1016/S0378-1119(02)00394-3 . PMID 11891043 .
Raffaelli N, Sorci L, Amici A, et al. (2002). "Identifiering av ett nytt humant nikotinamidmononukleotidadenylyltransferas". Biochem. Biophys. Res. Commun . 297 (4): 835–40. doi : 10.1016/S0006-291X(02)02285-4 . PMID 12359228 .
