NEDD4
| NEDD4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , NEDD4-1, RPF1, neural prekursorcell uttryckt, utvecklingsmässigt nedreglerad 4, E3 ubiquitin proteinligas, NEDD4 E3 ubiquitin proteinligas | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
E3 ubiquitin-proteinligas NEDD4 , även känd som neural prekursorcell uttryckt utvecklingsmässigt nedreglerat protein 4 ( därav "NEDD4") är ett enzym som hos människor kodas av NEDD4 -genen .
NEDD4 är ett E3 ubiquitinligasenzym , som riktar sig mot proteiner för ubiquitination . NEDD4 är, i eukaryoter, en mycket konserverad gen, och den grundande medlemmen av NEDD4-familjen av E3 HECT ubiquitinligaser, som hos människor består av 9 medlemmar:
- NEDD4 (kärnan i den här artikeln)
- NEDD4-2 (eller NEDD4L )
- KLIA
- SMURF1
- SMURF2
- WWP1
- WWP2
- NEDL1 ( HECW1 )
- NEDDL2 ( HECW2 )].
NEDD4 reglerar ett stort antal membranproteiner, såsom jonkanaler och membranreceptorer, via ubiquitination och endocytos; dess eponymous protein är brett uttryckt, och ett stort antal proteiner har förutspåtts eller visat sig binda in vitro .
In vivo är det involverat i regleringen av en mängd olika processer, inklusive
- insulinliknande tillväxtfaktorsignalering,
- neuronal arkitektur och
- viral spirande.
NEDD4 är också ett viktigt protein hos djur, både för utveckling och för överlevnad.
Strukturera
NEDD4-proteinet har en modulär struktur som delas av NEDD4-familjen, bestående av en aminoterminal C2 kalciumberoende fosfolipidbindande domän, 3-4 WW protein-proteininteraktionsdomäner och en karboxylterminal katalytisk HECT ubiquitinligasdomän. C2-domänen riktar proteiner till fosfolipidmembranet och kan också vara involverad i målinriktning av substrat. WW-domänerna interagerar med prolinrika PPxY-motiv i målproteiner för att förmedla interaktioner med substrat och adaptrar. Den katalytiska HECT-domänen bildar en tioesterbindning med aktiverat ubiquitin överfört från ett E2 ubiquitin-konjugerande enzym, innan ubiquitin överförs direkt till ett specifikt substrat.
Uttryck
Den mänskliga NEDD4 -genen är lokaliserad på kromosom 15q21.3 och består av 30 exoner som transkriberar fem proteinvarianter av NEDD4, som alla varierar i C2-domänen men delar 100 % identitet från den första WW-domänen till slutet av proteinet . Mus- Nedd4 -genen finns på kromosom 9. NEDD4 är ett 120 kDa protein som uttrycks i de flesta vävnader, inklusive hjärna, hjärta, lunga, njure och skelettmuskulatur. NEDD4-proteinet lokaliseras till cytoplasman, främst i den perinukleära regionen och den cytoplasmatiska periferin.
Fungera
In vitro har NEDD4 visats binda och ubiquitinera ett antal jonkanaler och membrantransportörer, vilket resulterar i deras efterföljande endocytos och nedbrytning av proteasomen, inklusive den epiteliala natriumkanalen (ENaC), spänningsstyrda kalcium- och spänningsstyrda natriumkanaler.
NEDD4 förmedlar ubiquitination och efterföljande nedreglering av komponenter i signalvägen för epidermal tillväxtfaktor (EGF), såsom HER3 och HER4 EGF-receptorer och ACK.
Fibroblasttillväxtfaktorreceptorn 1 (FGFR1) genomgår NEDD4-medierad ubiquitination och nedreglering, och innehåller ett nytt ställe (VL***PSR) som binder C2- och WW3-domänen av NEDD4.
Det finns en roll för NEDD4 i viral knoppning via ubiquitination av virala matrisproteiner för ett antal virus, och NEDD4 interagerar också med komponenter i det endocytiska maskineriet som krävs för knoppning.
NEDD4 kan också fungera oberoende av dess ubiquitinligasaktivitet. NEDD4 interagerar med VEGFR2, vilket leder till nedbrytning av VEGFR2 oavsett om HECT-domänen är katalytiskt aktiv.
NEDD4 kan binda och ubiquitinera den epiteliala natriumkanalen (ENaC), vilket leder till nedreglering av natriumkanalaktiviteten. Emellertid in vivo -studier implicerat NEDD4-familjemedlemmen NEDD4-2 som huvudligas som är ansvarigt för ENaC-reglering.
förordning
NEDD4-aktivitet kan regleras genom auto-inhibering, varvid C2-domänen binder till HECT-domänen för att skapa en hämmande konformation av proteinet. Denna auto-inhiberande konformation kan störas av närvaron av kalcium, av proteiner som binder till NEDD4 för att förhindra denna konformation, eller genom fosforylering av NEDD4 vid specifika tyrosinrester för att aktivera NEDD4 ubiquitinligasaktivitet.
NDFIP1- och NDFIP2-proteinerna fungerar som adapterproteiner som kan underlätta NEDD4-bindning till substrat som saknar PY-motiv, såväl som en roll i att binda NEDD4 för att upphäva autoinhibering. NDFIP1 kan också reglera NEDD4-rekrytering till exosomer för utsöndring.
Oxidativ stress inducerar aktiveringen av NEDD4-transkription via FOXM1B-transkriptionsfaktorn. Ras-signalering uppreglerar också NEDD4-transkription.
Fysiologisk betydelse
In vivo är NEDD4 involverad i regleringen av signalering av insulin och insulinliknande tillväxtfaktor (IGF-1) genom att reglera mängden insulinreceptor (IR) och insulinliknande tillväxtfaktor 1-receptor (IGF-1R) på cellytan .
Borttagningen av NEDD4 hos möss leder till ett minskat antal effektor-T-celler och ett långsammare T-cellssvar på antigen, vilket tyder på att NEDD4 kan fungera för att omvandla naiva T-celler till aktiverade T-celler.
NEDD4 spelar en viktig roll i neuronal utveckling och är ansvarig för bildandet och arboriseringen av dendriter i neuroner genom att bilda ett signalkomplex med TINK och Rap2A. Det krävs också för korrekt bildning och funktion av neuromuskulära korsningar, och normalt antal kraniala nervceller, motorneuroner och axoner.
NEDD4 har visat sig interagera med och ubiquitinera tumörsuppressorproteinet PTEN in vitro , vilket resulterar i PTEN-proteasomal nedbrytning eller trafficking. NEDD4- rollen in vivo i PTEN-reglering är mindre tydlig. Det finns vissa bevis från NEDD4 att NEDD4 inte riktar sig mot PTEN för nedbrytning eller trafficking. Men i andra in vivo- modeller, och i många humana cancercellinjer, verkar NEDD4 vara ansvarig för nedbrytningen av PTEN. NEDD4-reglering av PTEN får endast förekomma i specifika biologiska sammanhang.
Rollen av NEDD4 för att negativt reglera tumörsuppressorproteiner överensstämmer med det frekventa överuttrycket av NEDD4 i många olika typer av humana cancerformer. Minskade nivåer av NEDD4 har också associerats med vissa cancerformer, inklusive neuroblastom och pankreascancer där NEDD4 direkt riktar sig mot respektive onkoproteiner N-Myc och c-Myc associerade med dessa cancerformer för nedbrytning.
Viral spirande
NEDD4 kan kapas av virala proteiner (till exempel av UL56 från Herpes simplex virus 2, eller av protein VP40 från ebolavirus . Sådan infektion hjälper virus att ta över ESCRT -vägen som är avgörande för framgångsrik knoppning av virionerna från plasmamembranet [ vagt ] Kapningsmekanismerna fungerar genom att utnyttja [ vag ] evolution, den kemiska utvecklingen av (virala) gener som kodar för egenskaper som utnyttjar en kort linjär motivmimik. När det gäller NEDD4 härmar virala proteiner PPxY - igenkänningsmotivet för WW-domäner som är en del av NEDD4.
Anteckningar