Mikroftalmi, syndrom 12 (MCOPS12)

Mikroftalmi, syndrom 12 (MCOPS12) är en extremt sällsynt och komplex neurologisk sjukdom. Det orsakas av en enpunkts missense-mutation i retinsyrareceptorn beta-genen (RARB) . De vanligaste sjukdomssymtomen är mikroftalmi , svåra (progressiva) rörelsestörningar och intellektuell funktionsnedsättning . Rörelsestörningar kan innefatta spasticitet , dystoni och chorea . Dessutom har missbildningar som ofullständig lungutveckling ( pulmonell hypoplasi ), defekter i lillhjärnan ( Chiari typ I-missbildning) och en defekt/hål i diafragman ( diafragmabråck) observerats.

Gen

för retinsyrareceptor beta (RARB) (Gen ID: 5915) är belägen på den korta (p) armen av kromosom 3 (3p24.2). Den består av 13 exoner , fyra promotorregioner och har en storlek på 423 kb hos människor. RARB kodar för retinsyrareceptor beta (RAR-beta), som tillhör retinsyrareceptorfamiljen tillsammans med de andra undertyperna RAR-alfa och RAR-gamma . Flera varianter av enpunktsmutationen har identifierats, där mutationen c.1159C>T (p.R387C) är mest framträdande (dvs cytosin ersätts av tymin i nukleotid 1159 vilket gör att arginin (R) i aminosyraposition 387 ersätts av cystein (C) i RAR-beta ). Respektive variant påverkar sjukdomsfenotypen, vilket leder till heterogena egenskaper hos sjukdomen beroende på varianten av mutationen.

RAR-beta är en nukleär receptor och transkriptionsfaktor . Vid aktivering av retinsyra (den biologiskt aktiva formen av vitamin A ) reglerar den uttrycket av en uppsjö av gener i människokroppen. Det spelar en avgörande roll i utvecklingen av den embryonala matsmältningskanalen, ögat, myogenesen och hjärnan (särskilt striatum ). Dessutom är RAR-beta en tumörsuppressor och har därför varit i fokus för cancerterapi i nästan två decennier.

Forskning

Mutationer i RAR-betaproteinet leder till MCOPS12 med pleiotropa defekter av okänd orsak. Mutationerna i RAR-beta resulterar sannolikt i konformationsförändringar av receptorns ligandbindande domän, följaktligen till förändrad ligandbindning och transkriptionell aktivitet hos receptorn. Dessa kan vara funktionsbortfall, funktionsnedsättning eller ökning av normal funktion.

Rörelsestörningar förklaras vanligtvis av någon dysfunktion i striatum, som utgör en kritisk del av det motoriska kontrollsystemet i hjärnan. Informationsinmatning kommer från bakhjärnan av dopaminerga neuroner, som ansluter till medium spiny neurons (MSN) i striatum. Striatum innehåller två olika typer av MSN ( D1R och D2R ) som bär information till olika hjärnregioner . Både D1R och D2R är dopaminreceptorer.

RAR-beta är en transkriptionsfaktor och D2R-dopaminreceptorn är ett av dess mål. Det antas att förändringar i RAR-beta transkriptionell aktivitet förändrar MSN- genuttryck , proteinsammansättning och metabolisk aktivitet vilket leder till de observerade neurologiska störningarna .

RAinRARE-konsortiet sammanför forskarlag från fyra akademiska institutioner för att etablera sjukdomsmodeller och fastställa mekanismen genom vilken muterade former av RAR-beta påverkar striatumfunktioner. I slutändan syftar konsortiet till att utveckla terapeutiska metoder för MCOPS12 och robusta biomarkörer för att övervaka effektiviteten av dessa tillvägagångssätt. Teamen har erhållit finansiering från Europeiska unionen via E-Rare-plattformen för att stödja detta forskningsprogram.

Patientförespråkande

Cure MCOPS12 är en ideell organisation som grundades 2020 i Österrike . Dess uppdrag är att öka medvetenheten och samla in pengar för att stödja vetenskaplig forskning och klinisk utveckling som i slutändan kommer att resultera i ett botemedel . Cure MCOPS12 har bland annat finansierat en naturhistorisk studie för MCOPS12-patienter, som är planerad att starta 2021.

  1. ^ a b c    Srour M, Chitayat D, Caron V, Chassaing N, Bitoun P, et al. (Oktober 2013). "Recessiva och dominanta mutationer i retinoinsyrareceptor Beta i fall med mikroftalmi och diafragmabråck" . American Journal of Human Genetics . 93 (4): 765–772. doi : 10.1016/j.ajhg.2013.08.014 . PMC 3791254 . PMID 24075189 .
  2. ^ a b c    Srour M, Caron V, Pearson T, Nielsen SB, Lévesque S, Delrue MA, et al. (april 2016). "Gain-of-Function Mutations i RARB orsakar intellektuell funktionsnedsättning med progressiv motorisk funktionsnedsättning" . Mänsklig mutation . 37 (8): 786–793. doi : 10.1002/humu.23004 . PMID 27120018 . S2CID 22476576 .
  3. ^   di Masi A, Leboffe L, De Marinis E, Pagano F, Cicconi L, Rochette-Egly C, Lo-Coco F, Ascenzi P, Nervi C (februari 2015). "Retinoinsyrareceptorer: Från molekylära mekanismer till cancerterapi" . Molekylära aspekter av medicin . 41 : 1–115. doi : 10.1016/j.mam.2014.12.003 . PMID 25543955 .
  4. ^ a b c    Niewiadomska-Cimicka A, Krzyżosiak A, Ye T, Podleśny-Drabiniok A, Dembélé D, Dollé P, Krężel W (juli 2016). "Genomomfattande analys av RARβ-transkriptionsmål i musstriatum länkar retinsyrasignalering med Huntingtons sjukdom och andra neurodegenerativa störningar" . Molekylär neurobiologi . 54 (5): 3859–3878. doi : 10.1007/s12035-016-0010-4 . PMID 27405468 . S2CID 3789489 .
  5. ^    Houle B, Rochette-Egly C, Bradley WE (februari 1993). "Tumörundertryckande effekt av retinsyrareceptorn beta i humana epidermoida lungcancerceller" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 90 (3): 985–89. Bibcode : 1993PNAS...90..985H . doi : 10.1073/pnas.90.3.985 . PMC 45795 . PMID 8381540 .
  6. ^ "BOTERA MCOPS12" . CURE MCOPS12 . Hämtad 18 maj 2021 .

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Microphthalmia,_syndromic_12_(MCOPS12)&oldid=1138952017 "