Metionin gamma-lyas
| metionin-y-lyas | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktur av en metionin-gamma-lyas-subenhet, genererad från 1GC2-
| |||||||||
| identifierare | |||||||||
| EG nr. | 4.4.1.11 | ||||||||
| CAS-nr. | 42616-25-1 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Enzymet metionin y-lyas (EC 4.4.1.11, MGL ) finns i y-familjen av PLP-beroende enzymer. Det bryter ned svavelhaltiga aminosyror till α-ketosyror, ammoniak och tioler:
-
L -metionin + H 2 O = metantiol + NH 3 + 2-oxobutanoat (total reaktion)
- (1a) L -metionin = metantiol + 2-aminobut-2-enoat
- (1b) 2-aminobut-2-enoat = 2-iminobutanoat (spontant)
- (1c) 2-iminobutanoat + H 2 O = 2-oxobutanoat + NH 3 (spontant)
Eftersom svavelhaltiga aminosyror spelar en roll i flera biologiska processer är regleringen av dessa aminosyror väsentlig. Dessutom är det avgörande att bibehålla låga homocysteinnivåer för att olika vägar ska fungera korrekt och för att förhindra de toxiska effekterna av cysteinhomologen. Metionin γ-lyas har hittats i flera bakterier (Clostridiums porogenes, Pseudomonas ovalis, Pseudomonas putida, Aeromonas sp., Citrobacter intermedius, Brevibacterium linens, Citrobacter freundii, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticalisa pro,bagina vagina parasiticola pro,bagina) lytica ) , och växter (Arabidopsis thaliana) .
Detta enzym tillhör familjen lyaser , speciellt klassen kol-svavellyaser. Det systematiska namnet på denna enzymklass är L -metionin-metantiol-lyas (deaminerande; 2-oxobutanoatbildande) . Andra namn i vanlig användning inkluderar L -metioninas , metioninlyas , metioninas , metionin-detiometylas , L -metionin-y-lyas och L -metionin-metantiol-lyas (deaminerande) . Detta enzym deltar i selenoaminosyrametabolismen. Den använder en kofaktor , pyridoxalfosfat .
Strukturera
Enzymet består av 389-441 aminosyror och bildar fyra identiska subenheter. Den aktiva molekylen är sammansatt av två tätt associerade dimerer, gränsytan där den aktiva platsen ligger. Var och en av dimererna har en pyridoxal 5'-fosfat (PLP) kofaktor. Sex aminosyror belägna nära det aktiva stället är involverade i reaktionen, nämligen Tyr59, Arg61, Tyr114, Cys116, Lys240 och Asp241. Till skillnad från de andra aminosyrorna finns inte Cys116 vanligtvis i enzymer från PLP y-familjen, som istället har glycin eller prolin. Även om det inte finns någon direkt kontakt mellan Cys116 och varken MGL eller metioninsubstratet, visar studier att aminosyran är involverad i att bibehålla substratspecificitet.
Reaktionsmekanism
Inom enzymologi är ett metionin gamma-lyas ( EC 4.4.1.11 ) ett enzym som katalyserar den kemiska reaktionen
- L-metionin + H 2 O metantiol + NH 3 + 2-oxobutanoat
H2O produkter de två substraten för detta enzym L-metionin och och , medan dess 3 är metantiol , NH3 2 -oxobutanoat .
MGL katalyserar också α, β-eliminerings L-cystein, nedbrytning av O-substituerad serin eller homoserin, β- eller γ-ersättning, såväl som deaminering och γ-addition av L-vinylglycin. Reaktionsmekanismen består initialt av aminogruppen i substratet kopplad till PLP genom en Schiff-baskoppling. När en lysinrest ersätter aminogruppen bildas en extern aldimin och väten från substratet skiftas till PLP. En intilliggande tyrosinaminosyra fungerar som en syrakatalysator och angriper substratet och eliminerar följaktligen tiolgruppen från substratet. Slutligen frigörs α-ketosyra och ammoniak från PLP.
Fungera
Eftersom MGL har olika substratspecificitet bland organismer, har enzymet också olika fysiologiska roller bland organismer. I anaeroba bakterier och parasitiska protozoer genererar MGL 2-oxobutyrat från metionin. 2-oxobutyrat bryts slutligen ned av acetat-CoA-ligas och producerar ATP, vilket bidrar till ATP-metabolismen. MGL spelar också en roll i patogeniciteten hos parodontala bakterier som P. gingivalis . En studie finner ett samband mellan förekomsten av MGL och en ökning av möss överlevnad efter subkutan injektion av bakterierna. I B. linens, en ostmognadsbakterie, är MGL-aktivitet nära kopplad till kolhydratmetabolism.
I växter finns MGL-mRNA i torra frön även om proteinet i sig inte är det. Enzymet är dock starkt uttryckt i våta frön, vilket tyder på att MGL är en viktig del av tidig groning. MGL kan också vara involverad i bildandet av flyktiga svavelföreningar som metantiol på skadade växtblad för att försvara sig mot insekter. Det är dock obestämt om MGL finns i guava, som först upptäcktes ha denna skyddsmekanism, och om andra växter använder en liknande teknik.
Isozymer av MGL finns endast i de parasitära protisterna E. histolytica och T. vaginalis . Isozymerna skiljer sig åt i sin förmåga att effektivt bryta ned metionin, homocystein och cystein. E. histolytica MGL härrör från archaea MGL medan T. vaginalis MGL delar fler likheter med bakteriellt MGL. Därför skedde inkluderingen av MGL i genomet av dessa två arter oberoende av varandra.
Läkemedelsutveckling
Trifluorometionin (TFM) är en prodrug med fluorerad metionin, som endast uppvisar sin toxicitet efter nedbrytning av MGL. Studier visar att TFM är giftigt för och bromsar tillväxten av anaeroba mikroorganismer (Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium phlei, Candida lipolytica), parodontala bakterier (P. gingivalis, F. nucleatum) och parasitära protister (E. histolytica, T. vaginalis) . Studier har visat att TFM också är effektivt in vivo. Dessutom har TFM begränsad toxicitet för däggdjursceller, som inte har MGL. Därför uppvisar TFM endast toxiska effekter på patogener som innehåller MGL.
Cancerterapi
Vissa tumörer, såsom glioblastom , medulloblastom och neuroblastom , är mycket känsligare för metionin svält än normala vävnader. Därför uppstår metioninutarmning som ett relevant terapeutiskt tillvägagångssätt för att behandla cancer. Av den anledningen har MGL studerats för att minska metioninnivåerna i blodserumet och minska tumörtillväxten och även för att döda, genom svält, dessa maligna celler.
Vidare läsning
- Ali V, Nozaki T (januari 2007). "Nuvarande terapier, deras problem och svavelinnehållande aminosyrametabolism som ett nytt mål mot infektioner av "amitokondriatiska" protozoparasiter" . Klinisk mikrobiologi recensioner . 20 (1): 164–187. doi : 10.1128/CMR.00019-06 . PMC 1797636 . PMID 17223627 .
- Bonnarme P, Psoni L, Spinnler HE (dec 2000). "Mångfald av L-metionin-katabolismvägar i ostmognadsbakterier" . Tillämpad och miljömikrobiologi . 66 (12): 5514–5517. doi : 10.1128/aem.66.12.5514-5517.2000 . PMC 92494 . PMID 11097940 .
- Kreis W, Hession C (aug 1973). "Isolering och rening av L-metionin-alfa-deamino-gamma-merkaptometan-lyas (L-metioninas) från Clostridium sporogenes". Cancerforskning . 33 (8): 1862–5. PMID 4720797 .
- Sato D, Karaki T, Shimizu A, Kamei K, Harada S, Nozaki T (aug 2008). "Kristallisation och preliminär röntgenanalys av L-metionin gamma-lyas 1 från Entamoeba histolytica" . Acta Crystallographica sektion F . 64 (Pt 8): 697–699. doi : 10.1107/S1744309108018691 . PMC 2494978 . PMID 18678935 .
- Sato D, Yamagata W, Kamei K, Nozaki T, Harada S (okt 2006). "Uttryck, rening och kristallisering av L-metionin gamma-lyas 2 från Entamoeba histolytica" . Acta Crystallographica sektion F . 62 (Pt 10): 1034–1036. doi : 10.1107/S1744309106036694 . PMC 2225178 . PMID 17012806 .
- Sato D, Yamagata W, Harada S, Nozaki T (feb 2008). "Kinetisk karakterisering av metionin gamma-lyaser från den enteriska protozoparasiten Entamoeba histolytica mot fysiologiska substrat och trifluorometionin, en lovande ledande förening mot amöbiasis" . FEBS Journal . 275 (3): 548–560. doi : 10.1111/j.1742-4658.2007.06221.x . PMID 18199285 . S2CID 205878236 .
- Tokoro M, Asai T, Kobayashi S, Takeuchi T, Nozaki T (okt 2003). "Identifiering och karakterisering av två isoenzymer av metionin gamma-lyas från Entamoeba histolytica: ett nyckelenzym för nedbrytning av svavel-aminosyra i en anaerob parasitisk protist som saknar framåt- och omvända trans-sulfurationsvägar. " Journal of Biological Chemistry . 278 (43): 42717–42727. doi : 10.1074/jbc.M212414200 . PMID 12920135 .
- Wald DS, Law M, Morris JK (nov 2002). "Homocystein och kardiovaskulär sjukdom: bevis på orsakssamband från en metaanalys" . BMJ . 325 (7374): 1202–1206. doi : 10.1136/bmj.325.7374.1202 . PMC 135491 . PMID 12446535 .
