Meta-selektiv C–H funktionalisering
Meta -selektiv C–H-funktionalisering avser den regioselektiva reaktionen av en substituerad aromatisk ring på C–H-bindningen meta till substituenten.
Substituerad aromatisk ring är en viktig typ av understruktur i läkemedel och industriella föreningar. Sålunda är syntetiska metoder mot substituerade aromatiska ringar alltid av stort intresse för kemister.
Traditionellt uppnås regioselektivitet på den aromatiska ringen genom den elektroniska effekten av substituenter. Om man tar den välkända Friedel-Craft elektrofila aromatiska substitutionen som exempel, styr elektrondonerande grupper elektrofilen till orto-/para- position medan elektronbortdragande grupper styr elektrofilen till meta -position. Men med komplicerade system kan elektronisk skillnad mellan olika CH-bindningar vara subtil och enbart elektronisk styreffekt kan bli mindre syntetiskt användbar. Den snabba utvecklingen av CH-aktivering under de senaste decennierna ger syntetiska kemister kraftfulla verktyg för att syntetisera funktionaliserade aromatiska föreningar med hög selektivitet. Det allmänt använda tillvägagångssättet för att uppnå orto- selektivitet involverar metallkelaterande riktningsgrupper, som bildar ett relativt stabilt 6- eller 7-ledat cykliskt förövergångstillstånd för att bringa metallkatalysatorn i närheten av ortovätet . Att tillämpa samma strategi på meta- eller para -CH-funktionalisering fungerar dock inte eftersom det motsvarande cyklofanliknande cykliska pre-transitionstillståndet är mycket ansträngt. Sålunda, medan orto -selektivitet har uppnåtts av ett flertal katalytiska system, förblir meta- och para -selektivitet en utmaning.
Under de senaste åren har nya strategier som åsidosätter den elektroniska och steriska biasen utvecklats för att ta itu med meta -C–H funktionalisering. Men innan dessa upptäckter kunde syntesen av meta -substituerade aromatiska föreningar vara antingen begränsad eller besvärlig. Till exempel, före utvecklingen av CH-aktiveringen som involverar en enpots syntetisk väg till meta -substituerade fenolderivat av Maleczka och medarbetare, kräver den traditionella syntesen 10 steg från TNT. Vissa tidiga försök använder steriska och elektroniska effekter för att uppnå meta -selektivitet. Emellertid är de antingen begränsade till viss struktur av substrat eller är inte särskilt selektiva. Under de senaste åren har flera mycket selektiva meta -CH-funktionaliseringsstrategier rapporterats som kan åsidosätta de inneboende elektroniska och steriska egenskaperna hos substraten och kan tillämpas på ett brett spektrum av substratderivat. Utvecklingen av de moderna meta -CH-funktionaliseringsstrategierna "öppnar dörrar för många möjligheter" för syntes och katalysatorutveckling.
Nyligen utvecklade meta -selektiva CH-aktiveringsstrategier
Kopparkatalyserad meta -selektiv C–H-arylering
2009 rapporterade Gaunts grupp om en kopparkatalyserad meta -selektiv CH-aryleringsreaktion på anilidderivat . Trots den inneboende orto-/para- selektiviteten hos amidogruppen, sker aryleringen uteslutande på metapositionen på en mängd olika anilidsubstrat. Anmärkningsvärt är att regioselektiviteten är helt olik de tidigare rapporterade Pd-katalyserade CH-funktionaliseringarna, där amidogruppen fungerar som en kraftfull ortostyrande grupp. Metoden är robust under milda reaktionsförhållanden. Den är kompatibel med ett spektrum av substituerade anilider såväl som olika bisaryliodoniumsalter. Emellertid meta -selektiviteten förlorad när starkt orto/para -riktande metoxigrupp ersätter en av anilidens meta -väte, vilket markerar begränsningen för denna metod.
Trots begränsningen hade tidningen stor genomslagskraft. Den har lyfts fram i ett antal tidskrifter och nyheter och röstades fram som en av de 12 bästa tidningarna 2009 av Chemical and Engineering News. I en nyare rapport från samma grupp a- arylkarbonylföreningar vara bra substrat för den kopparkatalyserade meta -selektiva CH-aryleringen. Kraften i meta-selektiviteten åsidosätter den elektroniska effekten av olika substituenter, inklusive den starka orto/para -riktade m -metoxigruppen.
Även om den kopparkatalyserade meta -selektiva C-H-aryleringen är ganska framgångsrik, är mekanismen bakom meta -selektiviteten inte helt klarlagd. Det finns generellt två föreslagna mekanismer som båda involverar en Cu(I)/Cu(III)-katalysatorcykel. I Gaunts ursprungliga artikel föreslog han en mekanism som involverade ett anti-oxi-cupration steg som nyckeln till meta-selektiviteten. Först genererar Cu(II)-saltet den aktiva Cu(I)-arten genom antingen disproportionering eller reduktion med nukleofil . Den aktiva Cu(I)-arten genomgår oxidativ addition med difenyljodoniumsalt för att generera en mycket elektrofil Cu(III)-art. Medan Cu(III)-arterna aktiverar den aromatiska ringen, angriper amidsyren ortopositionen, bryter aromaticiteten och tillåter cupration i metapositionen . Mellanprodukten rearomatiseras sedan med bas och genomgår reduktiv eliminering för att ge den meta -arylerade produkten och regenerera den aktiva Cu(I)-katalysatorn.
Alternativt föreslog Li och Wu, baserat på DFT- beräkningar, en mekanism som involverade ett "Heck-like fyrledad-ring övergångstillstånd". Amidsyren koordinerar först till Cu(III)-species som genereras från oxidativ tillsats av Cu(I) -triflat och difenyljodoniumtriflat. Sedan interagerar fenylgruppen bunden till koppar med den aromatiska ringen i metapositionen och bildar ett övergångstillstånd med fyra medlemmar. Enligt deras beräkningar går aromaticiteten inte helt förlorad under omvandlingen. I det sista steget bryts Cu(III)-C-bindningen för att regenerera Cu(I)-katalysatorn medan triflatjonen tar bort metavätet för att återvinna aromaticiteten och ger produkten.
Meta -selektiv CH-funktionalisering assisterad av en fjärransluten "end-on"-mall
År 2012 rapporterade Yu och medarbetare en banbrytande meta -selektiv CH-olefinering med nitril -innehållande mallar för att leverera palladium till meta -positionen via ett makrocykliskt cyklofanliknande pre-transition-tillstånd. Nitrilgruppen är bunden till den aromatiska ringen med en borttagbar länk. Den koordinerar svagt till palladium på ett "slut-på" sätt, vilket hänvisar till den linjära strukturen av C–CN–Pd-bindningar.
Den linjära koordineringen föreslås för att hjälpa till att övervinna den höga belastningen i det cyklofanliknande pre-transition-tillståndet som för palladium i närheten av meta- vätet . Mallen är utformad så att den platta arenlinkern håller den aromatiska substratringen och nitrilgruppen i samma plan. Skrymmande substituenter på arenlinkern "låser" nitrilförbandet i önskad position. Den känsliga designen resulterar i hög regioselektivitet mot meta -CH-bindningen. Mallarna kan lätt avlägsnas för att ge toluenderivat eller kanelvätesyraderivat med högt utbyte.
I sina efterföljande arbeten rapporterar Yu och medarbetare tillämpningen av samma strategi i meta -selektiv CH -korskoppling , meta -CH-acetoxylering och meta -C-H-olefinering i ett brett substratomfång. Det har visat sig att "end-on"-mallen inte bara fungerar med den katalytiska Pd(0)/Pd(II)-cykeln utan också är kompatibel med Pd(II)/Pd(IV)-cykeln. I alla tre verken förbättrar tillägg av mono- N -skyddad aminosyra (MPAA) såsom N -acetylglycin reaktionsutbytet och ökar regioselektiviteten.
Mekanism
Den mekanistiska studien av den palladiumkatalyserade meta -selektiva CH-bindningsaktiveringen med en nitrilinnehållande mall gjordes av Yu, Wu, Houk och deras medarbetare. DFT - beräkningarna tyder på att regioselektiviteten uppnås i CH-aktiveringssteget, som är det hastighetsbestämmande steget . Det fortsätter via en samordnad metalation-deprotonation (CMD)-väg, vilket innebär att palladation och deprotonation av CH-bindningen sker samtidigt. Överraskande nog visar beräkningar att Pd-Ag heterodimera övergångstillstånd leder till meta -selektivitet medan Pd monomera övergångstillstånd leder till orto -selektivitet.
Rollen för mono- N -skyddad aminosyra föreslås som en dianjonisk ligand som deltar i CMD-steget och hjälper till att deprotonera CH-bindningen i det hastighets- och regionbestämmande steget.
Meta -alkylering uppnås genom avlägsna orto -rutenering och substitution av elektrofiltyp
Ursprungligen upptäckt av Frost och medarbetare, den metaselektiva sulfoneringen av 2-fenylpyridin med hjälp av en sulfonylkloridkopplingspartner, med användning av en rutenium(II)-katalysator. Denna reaktion har föreslagits att fortskrida via en liknande metod som den för metaalkyleringen som rapporterats av Frost och Ackermann, vilken involverar en meta -selektiv CH-bindningsalkyleringsreaktion med sekundära och tertiära alkylhalider katalyserade av rutenium(II)karboxylatkatalysatorer. Styrgruppen koordinerar först till ruteniumkatalysatorn. En reversibel metallering äger rum för att generera det cyklorutenerade komplexet som nyckelmellanprodukter. Cykloruteneringen aktiverar den aromatiska ringen för att genomgå alkylering av S E Ar-typ vid positionen para till C-Ru-bindningen.
Potentiella applikationer
I Gaunts och Yus verk har vissa derivat av läkemedelsmolekyler och biologiskt aktiva föreningar framgångsrikt funktionaliserats i sin metaposition . Till exempel syntetiserades meta -arylerade derivat av antiinflammatoriska läkemedel ( S ) -ibruprofen och ( S ) -naproxen med kopparkatalyserad C-H-arylering. Meta -olefinerade biologiskt viktiga bifenyl- , aminosyra- och baklofenderivat har nåtts genom fjärraktivering av CH-H med hjälp av "end-on"-mallen. Dessa visar de potentiella tillämpningarna av meta-selektiv CH-funktionalisering i medicinsk kemi .
