MTAP

MTAP
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, BDMF, DMSFH, DMSMFH, HEL-249, LGMBF, MSAP, c86fus, metyltioadenosinfosforylas
Externa ID :n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

S-metyl-5'-tioadenosinfosforylas (MTAP) är ett enzym hos människor som ansvarar för polyaminmetabolism . Den kodas av metyltioadenosinfosforylas-genen (MTAP) på kromosom 9. Flera alternativt splitsade transkriptvarianter har beskrivits för denna gen, men deras fullängdsnatur förblir okända.

Denna gen kodar för ett enzym som spelar en viktig roll i polyaminmetabolismen och är viktig för räddningen av både adenin och metionin . Den är ansvarig för det första steget i denna väg, där den katalyserar den reversibla fosforyleringen av MTA till adenin och 5-metyltioribos-1-fosfat. Detta sker efter att MTA genereras från S-adenosylmetionin .

En sammanfattning av reaktionen som MTAP katalyserar.

MTAP identifierades för första gången och karakteriserades troligen som ett fosforylas 1969 av Pegg och Williams-Ashman. Den första reningen som möjliggjorde karaktärisering var av en grupp 1986. Denna rening gjorde det möjligt för forskare att undersöka varför det finns det lägre uttrycket av MTAP i vissa typer av cancer.

Ökade nivåer av MTA i tumörceller tillsammans med lägre uttryck av MTAP. Enzymet är bristfälligt i många cancerformer eftersom denna gen och den tumörsuppressiva p16-genen är co-deleterad.

Gen

MTAP- genens placering är 9p21.3 som är kromosom 9 , p-arm, band 2, sub-band1 och sub-sub-band 3 . MTAP-genen har sju isomerer som skapas när mRNA från samma lokus har olika startställen för transkription . På grund av arten av MTAP-genen och de omgivande generna av kromosom 9, är deletion av generna runt p21 och gen p21 vanliga. Särskilt deletionen av genen p16 i samband med hel eller partiell deletion av MTAP har indikerats i vissa cancertyper. Generna p15 och p16 i kromosom nio är nära kopplade till MTAP-genen, på grund av detta kors-deleteras MTAP vanligtvis. Denna deletion finns i många cancervävnader.

Strukturera

MTAP-subenhet sekundär struktur med aktiv plats indikerad i lila.

MTAP kvartär struktur med olika subenheter indikerade med olika färger (röd, blå och grön). Genereras med PyMol .

MTAP är ett trimerenzym som delar en liknande struktur och fungerar med purin-nukleosidfosforylaser från däggdjur (PNP) som också är trimera enzymer. MTAP:s subenheter är identiska i struktur och består av 283 aminosyrarester som bildas till en storlek av cirka 32 kDa vardera. Huvudstrukturen för en MTAP-subenhet består av elva beta-ark med sex alfa-helixar blandade. Enzymets aktiva ställe består av beta-ark fem och 11, samt alfa-helix 5, och fyra separata restloopstrukturer. Inom MTAP är helix sex en 12-rester C-terminal helix som gör att leucinresten 279 i en subenhet blir en del av det aktiva stället för en annan subenhet. Det aktiva stället för varje subenhet inkluderar två rester (His137 och Leu279) från en angränsande subenhet, beroende på interaktionerna mellan subenheterna för korrekt enzymatisk aktivitet. MTAP innehåller ett aktivt ställe med tre regioner som motsvarar ett bindningsställe för bas, metyltioribos och sulfat/fosfat .

Fungera

Metionin-räddningsväg och polyaminvägar för MTAP-enzymet.

S-metyl-5'-tioadenosinfosforylas, MTAP, fungerar i första hand för att rädda adenin och metionin från molekylen metyltioadenosin (MTA), en biprodukt av polyaminvägen. MTAP är ett fosforylas , som är ett enzym som katalyserar tillsatsen av ett oorganiskt fosfat till en annan molekyl. MTAP ansvarar för klyvningen av dess substrat , MTA, till adenin och 5-metyltioribos-1-fosfat genom tillsats av det oorganiska fosfatet till 1-primkolet i ribossockerenheten MTA . 5-metyltioribos-1-fosfatet cirkuleras sedan in i räddningsvägen och metaboliseras till metionin. MTAP-enzymet är ansvarigt för nästan all adeninsyntes i människokroppen. Adenin är en av nukleinsyrors purinbaser , som bygger både DNA och RNA . Genom utvinningen av adenin spelar MTAP en mycket kritisk indirekt roll i syntesen av DNA och RNA.

Cancer

På senare år ett samband mellan tumörtillväxt, cancerutveckling och enzymet MTAP. Forskningsstudier visar att tumörceller har lägre uttryck av MTAP-enzymer och en högre koncentration av MTA-molekylen. Denna trend kan lätt förstås genom polyaminvägen där MTAP fungerar för att klyva dess substrat MTA. I friska celler tros molekylen MTA ha tumörhämmande egenskaper och reglera cellproliferation . Men när MTA-nivåer registrerades över optimala arbetsförhållanden, verkade dessa MTA-molekyler ha en omvänd relation, vilket främjade tumörtillväxt och signifikant ökade proliferationen av tumörceller. Dessa ökade nivåer av MTA i tumörceller är i direkt korrelation till en nedreglering eller fullständig deletion av genen som kodar för MTAP-enzymet.

Vidare läsning

•    Carrera CJ, Eddy RL, Shows TB, Carson DA (maj 1984). "Tilldelning av genen för metyltioadenosinfosforylas till human kromosom 9 genom mus-human somatisk cellhybridisering" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 81 (9): 2665–2668. Bibcode : 1984PNAS...81.2665C . doi : 10.1073/pnas.81.9.2665 . PMC 345130 . PMID 6425836 .
•    Olopade OI, Pomykala HM, Hagos F, Sveen LW, Espinosa R, Dreyling MH, et al. (juli 1995). "Konstruktion av en 2,8-megabas jäst artificiell kromosomkontig och kloning av den humana metyltioadenosinfosforylasgenen från tumörsuppressorregionen på 9p21" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 92 (14): 6489–6493. Bibcode : 1995PNAS...92.6489O . doi : 10.1073/pnas.92.14.6489 . PMC 41543 . PMID 7604019 .
•   Della Ragione F, Takabayashi K, Mastropietro S, Mercurio C, Oliva A, Russo GL, et al. (juni 1996). "Rening och karakterisering av rekombinant humant 5'-metyltioadenosinfosforylas: definitiv identifiering av kodande cDNA". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 223 (3): 514–519. doi : 10.1006/bbrc.1996.0926 . PMID 8687427 .
•   Gursky S, Olopade OI, Rowley JD (september 2001). "Identifiering av ett 1,2 Kb cDNA-fragment från en region på 9p21 som vanligtvis deleteras i flera tumörtyper". Cancergenetik och cytogenetik . 129 (2): 93–101. doi : 10.1016/S0165-4608(01)00444-7 . PMID 11566337 .
•   Christopher SA, Diegelman P, Porter CW, Kruger WD (november 2002). "Methylthioadenosine phosphorylas, en gen som ofta kodades med p16(cdkN2a/ARF), fungerar som en tumörsuppressor i en bröstcancercellinje". Cancerforskning . 62 (22): 6639–6644. PMID 12438261 .
•   Bornhauser BC, Olsson PA, Lindholm D (september 2003). "MSAP är ett nytt MIR-interagerande protein som förbättrar neuritutväxt och ökar myosinreglerande lätt kedja" . Journal of Biological Chemistry . 278 (37): 35412–35420. doi : 10.1074/jbc.M306271200 . PMID 12826659 .
•    Behrmann I, Wallner S, Komyod W, Heinrich PC, Schuierer M, Buettner R, Bosserhoff AK (augusti 2003). "Karakterisering av metyltioadenosin-fosforylas (MTAP) uttryck i malignt melanom" . American Journal of Pathology . 163 (2): 683–690. doi : 10.1016/S0002-9440(10)63695-4 . PMC 1868213 . PMID 12875987 .
•    Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, et al. (augusti 2004). "Storskalig karakterisering av HeLa cell nukleära fosfoproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–12135. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
•   Bataille F, Rogler G, Modes K, Poser I, Schuierer M, Dietmaier W, et al. (januari 2005). "Starkt uttryck av metyltioadenosinfosforylas (MTAP) i humana kolonkarcinomceller regleras av TCF1/beta-catenin" . Laboratorieutredning; A Journal of Technical Methods and Pathology . 85 (1): 124–136. doi : 10.1038/labinvest.3700192 . PMID 15492751 .
•   Berasain C, Hevia H, Fernández-Irigoyen J, Larrea E, Caballería J, Mato JM, et al. (november 2004). "Methylthioadenosine phosphorylas-genuttryck är försämrat vid mänsklig levercirros och hepatokarcinom". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1690 (3): 276–284. doi : 10.1016/j.bbadis.2004.08.002 . hdl : 10171/21382 . PMID 15511635 .
•   Subhi AL, Tang B, Balsara BR, Altomare DA, Testa JR, Cooper HS, et al. (november 2004). "Förlust av metyltioadenosinfosforylas och förhöjt ornitindekarboxylas är vanligt vid cancer i bukspottkörteln" . Klinisk cancerforskning . 10 (21): 7290–7296. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-0972 . PMID 15534104 .
•   Hustinx SR, Hruban RH, Leoni LM, Iacobuzio-Donahue C, Cameron JL, Yeo CJ, et al. (januari 2005). "Homozygot deletion av MTAP-genen i invasivt adenokarcinom i bukspottkörteln och i periampullär cancer: ett potentiellt nytt mål för terapi. " Cancerbiologi och terapi . 4 (1): 83–86. doi : 10.4161/cbt.4.1.1380 . PMID 15662124 .
•   Hustinx SR, Leoni LM, Yeo CJ, Brown PN, Goggins M, Kern SE, et al. (juli 2005). "Konkordant förlust av MTAP och p16/CDKN2A uttryck i pankreatisk intraepitelial neoplasi: bevis på homozygot deletion i en icke-invasiv prekursor lesion" . Modern patologi . 18 (7): 959–963. doi : 10.1038/modpathol.3800377 . PMID 15832197 .
•   Hellerbrand C, Mühlbauer M, Wallner S, Schuierer M, Behrmann I, Bataille F, et al. (januari 2006). "Promotor-hypermetylering orsakar funktionell relevant nedreglering av metyltioadenosinfosforylas (MTAP) uttryck i hepatocellulärt karcinom. " Carcinogenes . 27 (1): 64–72. doi : 10.1093/carcin/bgi201 . PMID 16081515 .