Lysofosfatidinsyrafosfatas typ 6

ACP6
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisk sökning:
Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, ACPL1, LPAP, PACPL1, surt fosfatas 6, lysofosfatidiska
externa ID:n
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Lysofosfatidinsyrafosfatas typ 6 är ett surt fosfatasenzym som kodas hos människor av ACP6 -genen .

Det fungerar som ett fosfomonoesteras vid låga pH-värden . Det är ansvarigt för hydrolysen av lysofosfatidinsyror (LPA) till deras respektive monoacylglyceroler och frigör en fri fosfatgrupp i processen. Enzymet har högre aktivitet för myristat -LPA (14 kolkedja), oleat -LPA (18 kolkedja och en omättad kol-kolbindning), laurat -LPA (12 kolkedja) eller palmitat -LPA (16 kolkedja). När substratet är stearat -LPA (18 kolkedja) har enzymet minskad aktivitet. Fosfatidinsyror kan också hydrolyseras av lysofosfatidinsyrafosfatas, men med en betydligt lägre hastighet. Tillsatsen av den andra fettkedjan gör det mycket svårare att passa in i det aktiva stället.

LPA är nödvändiga för frisk celltillväxt, överlevnad och pro- angiogena faktorer för både in vivo och in vitro- celler. Obalanserade koncentrationer av lysofosfatidinsyrafosfatas kan ofta leda till obalanserade LPA-koncentrationer, vilket kan orsaka metabola störningar och leda till äggstockscancer hos kvinnor.

Strukturera

Utrymmesfyllande modell av lysofosfatidinsyrafosfatas som visar den fyllda lösningsmedelskanalen. Bild genererad från 4JOC.

Lysofosfatidinsyrafosfatas är en monomer som består av två domäner . En domän fungerar som ett lock på enzymet, medan den andra omfattar enzymkroppen. Enzymet har två (α) alfa-spiraler på ena sidan, sju (β) beta-ark i mitten och ytterligare två α-helixar på den motsatta sidan. Utrymmet mellan de två domänerna fungerar som en stor substratficka, såväl som en kanal genom vilken vattenmolekyler kan röra sig igenom. Denna kanal är kantad med hydrofila rester som leder vattenmolekylen till det aktiva stället, där den terminala vattenmolekylen interagerar med Asp -335-resten och aktiveras sedan. Detta katalyserar bindningsbildningen till fosfatgruppen. Lysofosfatidinsyrafosfatas har också två disulfidbryggor . En som binder samman α12 och α4, och den andra som binder ett varv vid kanten av β7-strängen. Analys av fickan visar att fickan på det aktiva stället har plats för en lång fettsyrakedja, men inte för två fettkedjor, vilket dessutom stöder att detta enzym har en stark preferens för LPA.

Det aktiva stället för enzymet visar de polära kontakterna mellan resterna i fickan och substratet. Bild genererad från 4JOC.

Det aktiva stället för lysofosfatidinsyrafosfatas har sex huvudrester som krävs för att stabilisera fosfatgruppen och hydroxylen . Dessa rester är Arg -58, His -59, Arg-62, Arg-168, His-334, Asp -335. Även om det inte finns några kristallstrukturer med en LPA-molekyl i substratfickan, visar kristallstrukturen med malonat vätebindningen mellan enzymresterna och karbonylgrupperna som skulle stabilisera fosfat- och hydroxylgrupperna på LPA. I det aktiva stället stabiliseras fosfatgruppen av Arg-58, Arg-62, Arg-168 och His-334. Guanidiniumgrupperna och väte på den protonerade imidazolringen från histidinresten . När någon av dessa rester muterades till alanin , reducerades enzymets katalytiska aktivitet kraftigt. Detta är bevis på att det aktiva stället kräver att denna "klo" håller fast vid fosfatgruppen, asparaginsyraresten för att aktivera en vattenmolekyl och histidinresten för att ge en proton för att bilda alkoholen. När resterna vid ingången till vattenkanalen muterades till skrymmande rester, såsom leucin , fenylalanin eller tryptofan , kunde enzymet inte längre hydrolysera LPA. Detta stöder ytterligare den föreslagna mekanismen i vilken vatten, tillfört från lösningsmedlet genom kanalen, fungerar som en nukleofil i det aktiva stället.

Mekanism

Föreslagen mekanism för hydrolys av LPA med lysofosfatidsyrafosfatas

Lysofosfatidinsyrafosfatas har en mycket liknande reaktionsmekanism som andra fosfomonoesteraser. En signifikant skillnad är denna enzyms förmåga att utföra den önskade hydrolysen mest effektivt vid låga pH. Vid låga pH-värden finns alla argininer och histidiner i sina protonerade tillstånd. Detta säkerställer att Arg58, Arg62, Arg168 och His334 kommer att kunna stabilisera fosfatgruppen och hydroxylgruppen i det aktiva stället. Asparaginsyrasidokedjan har ett pKa på cirka 4. I en sur miljö kommer denna rest lätt att ge upp sin proton, men kommer också att ta bort en proton från vattnet om sidokedjan avprotoniseras, vilket katalyserar hydroxylangreppet på fosfatet grupp. Strax efter deprotoneringen av histidinresten och protoneringen av asparaginsyraresten kommer histidinresten att deprotonera asparaginsyraresten, vilket förbereder enzymet för att hydrolysera en LPA igen.

Fungera

Lysofosfatidinsyrafosfatas har flera roller. Även om lysofosfatidinsyrafosfatas finns överallt i hela kroppen med högre nivåer i njure, hjärta, tunntarm, muskler och lever, tyder bevis på att detta enzym reglerar lipidmetabolismen i mitokondrierna.

En annan funktion är att kontrollera koncentrationen av LPA som fungerar som budbärare för G-proteinkopplade receptorer i cellen. Dessa LPA:er är ansvariga för signalering av celltillväxt, proliferation, muskelsammandragningar och sårläkning, bland många andra roller. På grund av denna roll kan en obalans i koncentrationerna av lysofosfatidinsyrafosfatas ofta leda till flera metabola sjukdomar.

Lysofosfatidinsyrafosfatas är också ansvarigt för nedbrytningen av lysofosfatidinsyror när cellen går in i ett tillstånd av fosfatsvält. Dessa enzymer bryter ner LPA och frigör fosfatgrupper. Detta stoppar produktionen av fosfolipider och fosfatidinsyror för att signalera slutet på en cells proliferationsprocess.

Sjukdomsrelevans

Två exempel på störningar orsakade av oregelbundna LPA-nivåer och visar ökad enzymaktivitet är äggstockscancer och Gauchers sjukdom .

Äggstockscancer

Lysofosfatidinsyrafosfatasaktivitet används för att detektera och kvantifiera oregelbundna nivåer av LPA på en cells yta. LPA är receptoraktiva mediatorer som främjar cellmotilitet, celltillväxt och cellöverlevnad. Det finns tydliga bevis för att cancerösa äggstocksceller har en ökad nivå av LPA-koncentrationer på sina cellytor. Dessa LPA:er läcker från cellytan in i blodomloppet. De höga nivåerna av LPA i blodet används som tumörmarkörer. I dessa cellkluster är lysofosfatidinsyrafosfatasaktiviteten högre än i vanliga celler. Detta kan tillskrivas de signifikant ökade nivåerna av LPA som utsöndras och syntetiseras av äggstockscancercellerna. Detta hjälper till att förklara cancercellens radikala beteende och okontrollerbara spridning orsakad av obalansen i enzym- och substratkoncentrationer, vilket leder till oförmågan att effektivt stänga av LPA-kaskadsignaleringen. Ett möjligt sätt att ta itu med och behandla äggstockscancercellsproliferation skulle vara att öka koncentrationen av lysofosfatidinsyrafosfatas på cellens yta, och därmed minska mängden LPA som är tillgängliga för att signalera cellen att fortsätta med sitt radikala beteende.

Gauchers sjukdom

Gauchers sjukdom är en annan sjukdom där lysofosfatidinsyrafosfatas finns i oregelbundna koncentrationer. Ökade koncentrationsnivåer av lysofosfatidinsyrafosfatas och enzymaktivitet i en patients blod används för att hjälpa till vid diagnosen Gauchers sjukdom. Den ökade aktiviteten kan tillskrivas överskottet av LPA i serumet. Gauchers sjukdom orsakas av en ansamling av glukosfingolipider i kroppens vävnader och benmärg. LPA är en föregångare till sfingolipider , så även om lysofosfatidinsyrafosfatas inte är direkt ansvarig för den obalans som leder till Gauchers sjukdom, kan dess aktivitet användas för att stödja diagnosen av sjukdomen. Det är viktigt att notera att även om den ökade aktiviteten av enzymet har hittats hos patienter med Gauchers sjukdom, har det inte funnits något tydligt samband mellan enzymet och utvecklingen av sjukdomen.

Relaterade gendefekter

Interaktioner

ACP6 har visats interagera med Integrin-kopplat kinas .

Se även