Lokuskontrollregion
En locus control region ( LCR ) är ett cis-regulatoriskt element med lång räckvidd som förstärker uttrycket av länkade gener vid distala kromatinställen . Det fungerar på ett antal kopieringsberoende sätt och är vävnadsspecifik, vilket kan ses i det selektiva uttrycket av β-globingener i erytroida celler . Uttrycksnivåer av gener kan modifieras av LCR och genproximala element, såsom promotorer , förstärkare och ljuddämpare . LCR fungerar genom att rekrytera kromatinmodifierande , koaktivator- och transkriptionskomplex . Dess sekvens är bevarad i många ryggradsdjur, och bevarande av specifika platser kan tyda på betydelse i funktion. Det har jämförts med en super-enhancer eftersom båda utför långväga cis- reglering via rekrytering av transkriptionskomplexet.
Historia
β-globin LCR identifierades för över 20 år sedan i studier av transgena möss. Dessa studier fastställde att LCR krävdes för normal reglering av uttryck av beta-globingen. Bevis på närvaron av detta ytterligare regulatoriska element kom från en grupp patienter som saknade en 20 kb-region uppströms om β-globinklustret som var avgörande för uttryck av någon av β-globingenerna. Även om alla generna själva och de andra regulatoriska elementen var intakta, utan denna domän, uttrycktes ingen av generna i β-globinklustret.
Exempel
Även om namnet antyder att LCR är begränsad till en enda region, gäller denna implikation endast för β-globin LCR ( HBB-LCR) . Andra studier har funnit att en enda LCR kan distribueras i flera områden runt och inuti de gener som den kontrollerar. β-globin LCR hos möss och människor finns 6–22 kb uppströms om den första globingenen ( epsilon ). Den kontrollerar följande gener:
- HBE1 , hemoglobinsubenhet epsilon (embryonal)
- HBG2 , hemoglobinsubenhet gamma-2 (foster)
- HBG1 , hemoglobinsubenhet gamma-1 (foster)
- HBD , hemoglobinsubenhet delta (vuxen)
- HBB , hemoglobinsubenhet beta (vuxen)
Det finns en opsin LCR ( OPSIN-LCR ) som kontrollerar uttrycket av OPN1LW och de första kopiorna av OPN1MW på den mänskliga X-kromosomen, uppströms om dessa gener. En dysfunktionell LCR kan orsaka förlust av uttryck av båda opsinerna, vilket leder till blå kon monokromati . Denna LCR är också bevarad i teleostfiskar inklusive zebrafiskar .
Från och med 2002 finns det 21 LCR-områden kända hos människor. Från och med 2019 är 11 mänskliga LCR registrerade i NCBI-databasen.
Föreslagna modeller av LCR-funktion
Även om studier har utförts för att försöka identifiera en modell för hur LCR fungerar, stöds eller utesluts inte bevis för följande modeller.
Slingad modell
Transkriptionsfaktorer binder till överkänsliga platskärnor och gör att LCR bildar en loop som kan interagera med promotorn för den gen som den reglerar.
Spårningsmodell
Transkriptionsfaktorer binder till LCR för att bilda ett komplex. Komplexet rör sig längs DNA-spiralen tills det kan binda till promotorn för den gen som det reglerar. När den väl är bunden ökar transkriptionsapparaten genuttrycket.
Underlättad spårningsmodell
Denna hypotes kombinerar looping- och spårningsmodellerna, vilket tyder på att transkriptionsfaktorerna binder till LCR för att bilda en loop, som sedan söker och binder till promotorn för den gen som den reglerar.
Länkande modell
Transkriptionsfaktorer binder till DNA från LCR till promotorn på ett ordnat sätt med hjälp av icke- DNA-bindande proteiner och kromatinmodifierare. Detta ändrar kromatinkonformationen för att exponera transkriptionsdomänen.
Studier på transgena möss har visat att deletion av β-globin LCR gör att kromosomområdet kondenserar till ett heterokromatiskt tillstånd. Detta leder till minskat uttryck av β-globingener, vilket kan orsaka β-talassemi hos människor och möss.