Laminin 111
Laminin–111 (även "laminin–1") är ett protein av den typ som kallas lamininisoformer . Det var bland de första av lamininisoformerna som upptäcktes. "111" identifierar isoformens kedjesammansättning av α1β1γ1. Detta protein spelar en viktig roll i embryonal utveckling . Injektioner av detta ämne används vid behandling av Duchennes muskeldystrofi , och dess cellulära verkan kan potentiellt bli ett fokus för studier inom cancerforskning .
Distribution
Fördelningen av de olika lamininisoformerna är vävnadsspecifik. Laminin-111 uttrycks övervägande i det embryonala epitelet , men kan också hittas i vissa vuxna epitel såsom njure , lever , testiklar , äggstockar och hjärnans blodkärl . Olika nivåer av uttryck av a-kedjor har ett stort inflytande på det differentiella uttrycket av laminin, och bestämmer därigenom den isoform som produceras. Från att studera en musmodell fann man att transkriptionsfaktorer som finns i parietal endoderm reglerar uttrycket av α1 och stora mängder laminin-111 produceras.
Funktioner
Den syntetiserade laminin-111 som bildas i ett embryo bidrar till bildandet av Reicherts membran , ett tjockt extra-embryonalt basalmembran. När laminin α1-kedjan är bristfällig i en organism, dör ett embryo, troligen som ett resultat av ett defekt Reicherts membran på grund av brist på laminin-111 som produceras. Laminin-111 har identifierats som en avgörande molekyl för utvecklingen av embryot, vilket framgår av de konsekvenser som uppstår när laminin-111 saknas.
Laminin-111 uttrycks mycket tidigt i utvecklingen och finns i blastocysten . När olika delar av trimerkedjorna slås ut av mutationer uppstår förödande konsekvenser i embryot . Om β1- eller γ1- kedjorna av laminin-111 är frånvarande misslyckas basalmembranet att bildas. Utan ett basalmembran har celler ingenstans att fästa och alla beroende aktiviteter som cellmigration och epitelbildning kan inte längre inträffa. Självmonteringen och det täta nätverksbildningen av laminin-111 är avgörande för att hålla ihop basalmembranet.
Även om det uttrycks rikligt under det tidiga embryonala skedet, är laminin-111 mestadels frånvarande hos vuxna. Injektionen av laminin-111 hjälper dock mot Duchennes muskeldystrofi , en neuromuskulär sjukdom där kopplingen mellan den extracellulära matrisen och cellcytoskelettet går förlorad. Ökade nivåer av laminin-111 utlöste en ökning av uttrycket av α7-integrinreceptorn och detta förhindrade uppkomsten av sjukdomen. Dessutom ökade närvaron av laminin-111 muskelstyrkan och skyddade den från skador. När det injicerades med myoblasttransplantationer minskade laminin-111 degeneration och inflammatoriska reaktioner och ökade framgången för transplantationen . Experimenten som använder laminin-111 som en källa till terapi för Duchennes muskeldystrofi tyder på att det har skyddande egenskaper utöver dess association med muskelvävnad.
Verkningsmekanismer
Cellvidhäftning
Vid celladhesion är laminin-111 och andra isoformer viktiga proteiner som förankrar celler till den extracellulära matrisen (ECM). Kopplingen mellan celler och ECM bildas genom att binda cellytreceptorer till ena änden av laminin-a-kedjan och binda ECM-komponenter till en annan region av lamininet. Globulära domäner (G-Domain) i α-kedjan är de regioner på laminin-111 som tillåter bindning av integriner , glykoproteiner , sulfaterade glykolipider och dystroglykan .
Cellsignalering
Förutom att förankra celler till ECM, är lamininer också involverade i signaleringen av celler och andra komponenter i ECM. Även om det inte finns en allmän mekanism som gäller för alla lamininer i signalering, finns det några vanliga vägar som kan ses i mer än en isoform av laminin. Till exempel används PI3K/AKT-vägen av laminin-111 (främjar cellöverlevnad), 511 (förhindrar apoptos med laminin 521) och 521 (stabiliserar pluripotensen hos mänskliga embryonala stamceller ). Vägen börjar med vidhäftningen av cellen till ECM för aktivering av den lipidassocierade PI3K . När PI3K är aktiverat kommer det att lokalisera AKT som finns i cytoplasman till cellmembranet där AKT sedan fosforyleras för att främja cellöverlevnad.
Neuritutväxt
När α-kedjor av laminin-111 binder till cellytreceptorer aktiveras integriner α1β1, α3β1, α4β1, α6β1 och Cdc42 GTPas . Det aktiverade GTPaset aktiverar sedan Cdc42 som ytterligare aktiverar c-Jun-kinaser och fosforylering av Jun. Aktivering av c-Jun-kinaser leder till höga nivåer av c-Jun- uttryck vilket resulterar i neuritutväxt . Syntesen av kväveoxider finns någonstans i vägen och är ännu inte fastställd. Weston et al. (2000) föreslog att syntesen av kväveoxid kan ske uppströms till aktiveringen av Cdc42. Icke desto mindre har kväveoxidsyntes visat sig vara ett viktigt element i lamininförmedlad neuritutväxt.
Framtida applikationer
Dynamisk reciprocitetsteori
Den dynamiska reciprocitetsteorin säger att en cells öde beror på utbytet av kemiska signaler mellan den extracellulära matrisen och cellens kärna . Att fokusera på kopplingar mellan laminin-111 och andra proteiner som är involverade i cell-till-cell-kommunikation kan utlösa ytterligare forskning som kan bidra till att främja vår nuvarande förståelse av cancer och hur man kan bromsa eller stoppa dess process.
Aktin spelar en roll i nukleär aktivitet vilket är en viktig process med avseende på cellsignalering som påverkar celldifferentiering och replikation. Det har föreslagits att aktininteraktioner direkt påverkar gentranskriptionen eftersom det interagerar med kromatinremodelleringskomplex såväl som RNA-polymeraserna I , II och III . Den exakta rollen som aktin spelar vid transkription har dock ännu inte fastställts.
Implikationer för cancerforskning
En grupp framstående forskare från det amerikanska energidepartementets (DOE) Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) gjorde en nyligen genomförd studie om hur laminin-111 interagerar med det cytoplasmatiska proteinet aktin. Deras studie gav följande slutsatser:
Den biologiska process där en cell upphör att fortsätta växa och dela sig kallas stillastående (motsatsen till cancer). ECM laminin-111 skickar kemiska signaler som främjar vidhäftning av en cell och dess ECM. Även om mekanismen är okänd, har dessa signaler också kopplats till cellvila. Att lägga till laminin-111 till bröstepitelceller leder till stillastående genom att förändra nukleärt aktin. Höga nivåer av laminin-111 utarmar nukleärt aktin som inducerar vila av celler. Men när en isoform av aktin, som inte kan lämna en cells kärna, är aktiv, fortsätter cellerna att växa och dela sig även när lamininnivåerna är höga. ECM laminin-111-nivåer i en normal bröstcell är signifikant högre än laminin-111-nivåer i vävnader av cancerös bröstvävnad. Att bara öka lamininnivåerna i ECM i cancerbröstceller är inte tillräckligt för att leda till stillastående. Därför antyds det att det finns flera faktorer som samverkar och påverkar cell-till-cell-kommunikation. Hur laminin-111 och nukleärt aktin kommunicerar är en av dessa faktorer. Laminin-111 kan vara den fysiologiska regulatorn av nukleärt aktin, vilket skulle tyda på att utarmning av nukleärt aktin kan vara en nyckel för att uppnå cellvila och återgå till homeostatiska driftsförhållanden. Minskat uttryck av laminin-111 och de tillväxthämmande signaler som det producerar i maligna myoepitelceller kräver ytterligare utredning med avseende på cancerforskning. Därför kan ytterligare utforskning av laminin-111 och nukleär aktininteraktion vara ett mål för framtida experimentella terapeutiska undersökningar.