Kirala droger
Kemiska föreningar som kommer som spegelbildspar kallas av kemister som kirala eller handade molekyler. Varje tvilling kallas en enantiomer . Läkemedel som uppvisar handighet kallas kirala droger . Kirala läkemedel som är ekvimolära (1:1) blandningar av enantiomerer kallas racemiska läkemedel och dessa saknar uppenbarligen optisk rotation. Den vanligaste stereogena enheten, som ger kiralitet till läkemedelsmolekyler, är stereogena centrum. Stereogent centrum kan bero på närvaron av tetraedriska tetrakoordinatatomer (C,N,P) och pyramidala trikoordinatatomer (N,S). Ordet kiral beskriver molekylens tredimensionella arkitektur och avslöjar inte den stereokemiska sammansättningen. Därför säger "kiralt läkemedel" inte om läkemedlet är racemiskt (racemiskt läkemedel), enstaka enantiomer (kiralt specifikt läkemedel) eller någon annan kombination av stereoisomerer. För att lösa detta problem Joseph Gal en ny term som heter unikiral. Unichiral indikerar att den stereokemiska sammansättningen av ett kiralt läkemedel är homogen bestående av en enda enantiomer.
Många medicinska medel som är viktiga för livet är kombinationer av spegelbildade tvillingar. Trots den nära likheten med sådana tvillingar kan skillnaderna i deras biologiska egenskaper vara djupgående. Med andra ord kan komponentenantiomererna av ett racemiskt kiralt läkemedel skilja sig mycket åt i sin farmakokinetiska, farmakodynamiska profil. Tragedin med talidomid illustrerar potentialen för extrema konsekvenser till följd av administrering av ett racematläkemedel som uppvisar flera effekter som kan tillskrivas individuella enantiomerer. Med framstegen inom kiral teknologi och den ökade medvetenheten om tredimensionella konsekvenser av läkemedelsverkan och disposition uppstod specialiserat område "kiral farmakologi". Samtidigt utvecklades även chiralitetsnomenklatursystemet. En kort översikt av chiralitetshistoria och terminologi/deskriptorer ges nedan. En detaljerad tidslinje för chiralitet är inte i fokus i den här artikeln.
Chiralitet: historia översikt
Kiralitet kan spåras tillbaka till 1812, när fysikern Jean-Baptiste Biot fick reda på ett fenomen som kallas "optisk aktivitet". Louis Pasteur , en berömd student av Biot, gjorde en serie observationer som fick honom att antyda att den optiska aktiviteten hos vissa ämnen orsakas av deras molekylära asymmetri, vilket gör spegelbilder som inte kan läggas över varandra. 1848 odlade Pasteur två olika sorters kristaller från det racemiska natriumammoniumsaltet av vinsyra. Han var den första personen att separera enantiomera kristaller för hand. Faktum är att Pasteur lade grunden till stereokemi och kiralitet.
1874 kom Jacobus Henricus van 't Hoff på idén om en asymmetrisk kolatom. Han sa att alla optiskt aktiva kolföreningar har en asymmetrisk kolatom. Samma år Joseph Achille Le Bel bara asymmetriargument och pratade om molekylernas asymmetri som helhet istället för asymmetrin hos varje kolatom. Så Le Bels idé kan ses som den allmänna teorin om stereoisomerism, medan van 't Hoffs kan ses som ett specialfall (begränsat till tetraedriskt kol).
Snart började forskare undersöka vad kirala föreningar betydde för levande varelser. 1903 var Cushny den första personen som visade att enantiomerer av en kiral molekyl har olika biologiska effekter. Lord Kelvin använde ordet "chiral" för första gången 1904.
Kiralitet: terminologi/deskriptorer
Detta är för att ge en översikt över det utvecklande kiralitetsnomenklatursystemet som vanligtvis används för att särskilja enantiomerer av ett kiralt läkemedel. I början särskiljdes enantiomerer baserat på deras förmåga att rotera planet för planpolariserat ljus. Enantiomeren som roterar det planpolariserade ljuset åt höger kallas "dextro-rotatory", förkortat som " dextro" eller "d" och motsvarigheten som "levo" eller "l" . En racemisk blandning betecknas som "(±)", "rac" eller "dl" . Nu försvinner d/l-systemet för namngivning baserat på optisk rotation.
Senare introducerades Fischer-konventionen för att specificera konfigurationen av ett stereogent centrum och använder symbolerna D och L. Användningen av stora bokstäver är att skilja från "d" / " l " -notationen (optisk deskriptor) som beskrivits tidigare. I detta system namnges enantiomererna med hänvisning till D- och L-glyceraldehyd som tas som standard för jämförelse. Strukturen av den kirala molekylen bör representeras i Fischers projektionsformel. Om hydroxylgruppen bunden till det högsta kirala kolet finns på höger sida kallas den D-serien och om den på vänster sida kallas L-serien. Detta nomenklatursystem har också blivit föråldrat. Men D-/L-system för namngivning används fortfarande för att beteckna konfigurationen av aminosyror och sockerarter. I allmänhet ersätts D/L-nomenklatursystemet av Cahn-Ingold-Prelog-regeln (CIP) för att beskriva konfigurationen av ett stereogent/kiralt centrum.
I CIP- eller R/S-konventionen, eller sekvensregeln, är konfigurationen, rumsliga arrangemang av ligander/substituenter runt ett kiralt centrum, märkta som antingen "R" eller "S". Denna konvention används nu nästan över hela världen och har blivit en del av IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) nomenklaturregler. I detta tillvägagångssätt: identifiera det kirala centret, märk de fyra atomerna direkt kopplade till det stereogena centret i fråga, tilldela prioriteringar enligt sekvensregeln (från 1 till 4), rotera molekylen tills substituenten med lägst prioritet (nummer 4) är borta från betraktaren/betraktaren, rita en kurva från nummer 1 till nummer 2 till nummer 3 substituent. Om kurvan är medurs, är det kirala centret av R-absolut konfiguration, "R" (latin, rectus = höger). Om kurvan är moturs, är det kirala centret av S-absolut konfiguration, "S" (latin, olycksbådande = vänster). Se figuren, Cahn-Ingold-Prelog-regeln.
En översikt över nomenklatursystemet presenteras i tabellen nedan.
|
Kiralitetsbeskrivning
( används som prefix ) |
Beskrivning | Kommentarer |
| (+)- / dextro-/ d- | Optiska rotationsskyltar; återspeglar inte konfigurationen | d; Föråldrade villkor/faller ur bruk |
| (-)- / levo- | Optiska rotationsskyltar; återspeglar inte konfigurationen | l; Föråldrade villkor/faller ur bruk |
| (±)- / rac- / dl- | Racemat eller racemisk blandning är en ekvimolär (1:1) blandning av enantiomerer; motsvarar det enantiomera överskottet på 0 %. | dl; Föråldrade villkor/faller ur bruk |
| D- | Relativ konfiguration med avseende på D-glyceraldehyd; kallas Fischerkonventionen | - |
| L- | Relativ konfiguration med avseende på L-glyceraldehyd; kallas Fischerkonventionen | - |
| R- | latin: rectus = höger; absolut konfiguration enligt Cahn-Ingold-Prelog regel/sekvensregel | - |
| S- | latin: sinister = vänster; absolut konfiguration enligt Cahn-Ingold-Prelog-regeln/sekvensregeln | - |
Racemiska droger
Under många år har forskare inom läkemedelsutveckling varit blinda för de tredimensionella konsekvenserna av stereokemi, främst på grund av bristen på teknologi för att göra enantioselektiva undersökningar. Förutom talidomid-tragedin, var en annan händelse som lyfte vikten av frågor om stereokemi i läkemedelsforskning och -utveckling publiceringen av ett manuskript 1984 med titeln "Stereokemi, en grund för sofistikerad nonsens i farmakokinetik och klinisk farmakologi" av Ariëns. Denna artikel, och serien av artiklar som följde, kritiserade bruket att utföra farmakokinetiska och farmakodynamiska studier på racemiska läkemedel och ignorera de separata bidragen från de individuella enantiomererna. Dessa papper har tjänat till att kristallisera några av de viktiga frågorna kring racemiska droger och stimulerat mycket diskussion inom industri, regering och akademi.
Kiral farmakologi
Som ett resultat av denna kritik och den förnyade medvetenheten om de tredimensionella effekterna av läkemedelsverkan som drivs av den exponentiella explosionen av kiral teknologi uppstod det nya området "stereofarmakologi". En mer specifik term är "kiral farmakologi", en fras populariserad av John Caldwell. Detta område har vuxit sig till en specialiserad disciplin som sysslar med de tredimensionella aspekterna av drogverkan och disposition. Detta tillvägagångssätt ser i huvudsak varje version av de kirala tvillingarna som separata kemiska arter. För att uttrycka de farmakologiska aktiviteterna hos var och en av de kirala tvillingarna har två tekniska termer myntats, eutomer och distomer . Medlemmen av den kirala tvillingen som har större fysiologisk aktivitet kallas eutomeren och den andra med mindre aktivitet kallas distomer. Det är allmänt underförstått att denna referens nödvändigtvis är till en enskild aktivitet som studeras. Eutomeren för en effekt kan mycket väl vara distomeren när en annan studeras. Eutomer/distomer-förhållandet kallas det eudysmiska förhållandet .
Bio-miljö och kirala tvillingar
De kirala tvillingarnas beteende beror huvudsakligen på naturen av miljön (achiral/kiral) där de är närvarande. En akiral miljö skiljer inte de molekylära tvillingarna, medan en kiral miljö skiljer den vänsterhänta versionen från den högerhänta. Människokroppen, en klassisk biomiljö, är naturligt handlad eftersom den är fylld med kirala diskriminatorer som aminosyror, enzymer, kolhydrater, lipider, nukleinsyror, etc. När ett racemiskt läkemedel exponeras för det biologiska systemet kommer komponentenantiomererna att påverkas. på stereoselektivt. För läkemedel kan kiral diskriminering ske antingen i den farmakokinetiska eller farmakodynamiska fasen.
Kiral diskriminering
Easson och Stedman (1933) utvecklade en läkemedels-receptorinteraktionsmodell för att ta hänsyn till den differentiella farmakodynamiska aktiviteten mellan enantiomera par. I denna modell deltar den mer aktiva enantiomeren (eutomeren) i minst tre samtidiga intermolekylära interaktioner med receptorytan (god passform), figur. A., där den mindre aktiva enantiomeren (distomeren) endast interagerar på två ställen (dålig passform), figur B. [Se bild för figur: Easson-Stedman-modellen]. Sålunda skiljer sig "passningen" av de individuella enantiomererna till receptorstället, liksom interaktionsenergin. Detta är en förenklad modell men används för att förklara den biologiska diskrimineringen mellan enantiomera par.
I verkligheten är interaktionen mellan läkemedel och receptor inte så enkel, men denna syn på ett så komplext fenomen har gett stora insikter om läkemedels verkningsmekanism.
Farmakodynamiska överväganden
Racemiska läkemedel är inte läkemedelskombinationer i den accepterade betydelsen av två eller flera samformulerade terapeutiska medel, utan kombinationer av isomera substanser vars farmakologiska aktivitet kan finnas övervägande i en specifik enantiomer form. Vid stereoselektivitet i verkan är endast en av komponenterna i den racemiska blandningen verkligt aktiv. Den andra isomeren, distomeren, bör betraktas som orenhet eller isomer ballast, en term som myntats av Ariëns, som inte bidrar till de effekter som eftersträvas. I motsats till de farmakokinetiska egenskaperna hos ett enantiomert par, tenderar skillnader i farmakodynamisk aktivitet att vara mer uppenbara. Det finns ett brett spektrum av möjligheter till distomer-handlingar, av vilka många bekräftas experimentellt. Utvalda exempel på distomerverkan (dvs. ekvipotenta, mindre aktiva, inaktiva, antagonistiska, kirala inversioner ) presenteras i tabellen nedan.
| Kiralt läkemedel |
Stereogent
centrum |
Terapeutisk åtgärd | Eutomer | Distomer | Distomer action | Referens |
| prometazin | 1 | Antihistamin | ( R )-/( S )- | - | Ekvipotent | |
| Salbutamol | 1 | Bronkodilator | ( R )- | ( S )- | Mindre aktiv; inga allvarliga biverkningar | |
| Propranolol | 1 | Antihypertensiva | ( S )- | ( R )- | Inaktiv; halv placebo | |
| Indakrinon | 1 | Diuretikum | ( R )- | ( S )- | Motverkar biverkningar av eutomeren | |
| Propoxifen | 2 | Analgetikum; (dexpropoxifen) | (2R ) ,(3S ) - | (2S ) ,(3R ) - | Oberoende terapeutiskt värde | |
| Hostdämpande; (Levopropoxifen) | (2S ) ,(3R ) - | (2R ) ,(3S ) - | ||||
| Ibuprofen | 1 | Antiinflammatorisk | ( S )- | ( R )- | Kiral inversion (enkelriktad; [(R)- till (S)-] |
Läkemedelstoxicitet
Eftersom det ofta finns stora farmakokinetiska och farmakodynamiska skillnader mellan enantiomerer av ett kiralt läkemedel är det inte förvånande att enantiomerer kan resultera i stereoselektiv toxicitet. De kan finnas i den farmakologiskt aktiva enantiomeren (eutomeren) eller i den inaktiva (distomeren). De toxikologiska skillnaderna mellan enantiomerer av har också visats. Följande är exempel på några av de kirala läkemedlen där deras toxiska/oönskade biverkningar finns nästan i distomern. Detta verkar vara ett tydligt fall av att välja en kiral switch .
Penicillamin
Penicillamin är ett kiralt läkemedel med ett kiralt centrum och existerar som ett par enantiomerer. (S)-penicillamin är eutomeren med den önskade antiartritiska aktiviteten medan (R)-penicillaminen är extremt giftig.
Ketamin
Ketamin är ett allmänt använt anestesimedel. Det är en kiral molekyl som administreras som ett racemat. Studier visar att (S)-(+)-ketamin är det aktiva bedövningsmedlet och de oönskade biverkningarna (hallucination och agitation) finns i distomeren, (R)-(-)-ketamin.
Dopa
Den initiala användningen av racemisk dopa för behandling av Parkinsons sjukdom resulterade i ett antal negativa effekter, dvs. illamående, kräkningar, anorexi, ofrivilliga rörelser och granulocytopeni. Användningen av L-dopa [(S)-enantiomeren] resulterade i minskning av den erforderliga dosen och negativa effekter. Granulocytopenin observerades inte med den enda enantiomeren.
Etambutol
Det antituberkulära medlet Ethambutol innehåller två konstitutionellt symmetriska stereogena centra i sin struktur och finns i tre stereoisomera former. Ett enantiomert par (S,S)- och (R,R)-etmabutol, tillsammans med den akirala stereoisomeren som kallas meso -form, har en diastereomer relation med de optiskt aktiva stereoisomererna. Aktiviteten av läkemedlet ligger i (S,S)-enantiomeren som är 500 och 12 gånger mer potent än (R,R)-etmabutol och mesoformen . Läkemedlet introducerades initialt för klinisk användning som racemat och byttes till (S,S)-enantiomeren, som ett resultat av optisk neurit som ledde till blindhet. Toxiciteten är relaterad till både dos och behandlingslängd. Alla de tre stereoisomererna var nästan ekvipotenta med avseende på biverkningar. Därför ökade användningen av S,S)-enantiomer avsevärt risk/nytta-förhållandet.
Talidomid
Talidomid är ett klassiskt exempel som belyser den påstådda rollen av kiralitet i läkemedelstoxicitet. Talidomid var ett racemiskt läkemedel och ordinerats till gravida kvinnor för att kontrollera illamående och kräkningar. Läkemedlet drogs tillbaka från världsmarknaden när det blev uppenbart att användningen under graviditet orsakar fokomelia (kliniska tillstånd där barn föds med deformerade hand och lemmar). Senare i slutet av 1970-talet visade studier att (R)-enantiomeren är ett effektivt lugnande medel, (S)-enantiomeren har teratogen effekt och orsakar fosteravvikelser. Senare studier fastställde att under biologiska förhållanden genomgår ( R) -talidomid, god partner, en in vivo metabolisk inversion till ( S) -talidomid, ond partner och vice versa. Det är en dubbelriktad kiral inversion . Därför är argumentet att talidomidtragedin kunde ha undvikits genom att använda en enda enantiomer tvetydigt och meningslöst.
De framträdande dragen presenteras i tabellen nedan.
| Kiralt läkemedel | Kirala centra | Kliniska effekter | |
|---|---|---|---|
| Eutomer; Aktivitet | Distomer; Aktivitet | ||
| Penicillamin | 1 | (S)-; Antiartritisk | (R)-; Mutagen |
| Ketamin | 1 | (S)-; Bedövningsmedel | (R)-; Hallucinogen |
| Dopa | 1 | (S)-; Antiparkinson | (R)-; Granulocytopeni |
| Etambutol | 2 | (S,S)-; Tuberkulostatisk | (R,R)-; och mesoform; Blindhet |
| Talidomid | 1 | (R)-; Lugnande | (S)-; Fosterskadeframkallande |
Unikirala läkemedel
Unichiral indikerar konfigurationsmässigt homogen substans (dvs. uppbyggd av kirala molekyler av en och samma konfiguration). Andra vanliga synonymer är enantiopura läkemedel och enantiomeriskt rena läkemedel. Monokirala droger har också föreslagits som en annan synonym. Professor Eliel, Wilen och Gal uttryckte sin djupa oro över missbruket av termen "homokiral" i artiklar för att beteckna enantiomeriskt rena läkemedel, vilket är felaktigt. Homochiral betyder föremål eller molekyler av samma handenhet. Därför bör endast användas för jämförelse av två eller flera objekt av liknande "kiralitet". Till exempel, vänster händer på olika individer, eller säg R-naproxen och R-ibuprofen.
Globalt har läkemedelsföretag och tillsynsmyndigheter en benägenhet att utveckla unikirala läkemedel som en konsekvens av den ökade förståelsen för de olika biologiska egenskaperna hos individuella enantiomerer av ett racemiskt läkemedel. De flesta av dessa unichirala droger är följden av kirala bytesmetoder . Tabellen nedan listar utvalda unichirala läkemedel som används i läkemedelsterapi.
| Unikirala läkemedel | Läkemedelsklass/ Typ av läkemedel | Terapeutiskt område |
|---|---|---|
| Esomeprazol | Protonpumpshämmare | Gastroenterologi |
| S-pantoprazol | Protonpumpshämmare | |
| Dexrabiprazol | Protonpumpshämmare | |
| Levosalbutamol | Bronkodilator | Pulmonologi |
| Levocetrizin | Antihistamin | |
| Levofloxacin | Antibakteriell | Infektionssjukdomar |
| S-penicillamin | Reumatism | Reumatologi / Smärta/ Inflammation |
| S-etodolac | NSAID | |
| Dexketoprofen | NSAID | |
| S-ketamin | Bedövningsmedel | Anestesiologi |
| Levobupivakain | Lokalbedövning | |
| Levotyroxin | Anti-hypotyreos | Endokrinologi |
| Levodopa | Anti-Parkinson | Neuropsykiatri |
| S-amlodipin | Antianginal / Antihypertensiv | Kardiologi |
| S-metoprolol | Antihypertensiva | |
| S-atenolol | Antihypertensiva |
Ett företag kan gå in för att utveckla ett racemiskt läkemedel mot en enantiomer genom att ge adekvata resonemang. Skälet till varför ett företag kan fortsätta att utveckla racemiska läkemedel kan inkludera dyr separation av enantiomerer, eutomerracemisering i lösning (t.ex. oxazepam), aktiviteterna för det enantiomera paret är olika men kompletterande, distomer är inaktiv, men separation är orimlig. Obetydlig/låg toxicitet för distomeren, högt terapeutiskt index, ömsesidigt fördelaktiga, farmakologiska aktiviteter för båda enantiomererna, och om utvecklingen av en enantiomer tar enormt lång tid för ett läkemedel av akut behov, t.ex. cancer, AIDS, etc.
Kiral renhet
Kiral renhet är ett mått på renheten hos ett kiralt läkemedel. Andra synonymer som används inkluderar enantiomert överskott , enantiomerrenhet, enantiomerrenhet och optisk renhet. Optisk renhet är ett föråldrat begrepp eftersom idag de flesta kirala renhetsmätningar görs med hjälp av kromatografiska tekniker (ej baserade på optiska principer). Enantiomert överskott berättar i vilken utsträckning (i %) den kirala substansen innehåller en enantiomer framför den andra. För ett racemiskt läkemedel kommer det enantiomera överskottet att vara 0 %. Det finns ett antal kirala analysverktyg som polarimetri, NMR-spektroskopi med användning av kirala skiftreagenser, kiral GC (gaskromatografi), kiral HPLC (vätskekromatografi med hög prestanda), kiral TLC (tunnskiktskromatografi) och andra kirala kromatografiska tekniker som används för att utvärdera kiral renhet. Att bedöma renheten hos ett unichiralt läkemedel eller enantioprent läkemedel är av stor betydelse ur ett läkemedelssäkerhets- och effektivitetsperspektiv.
Se även
- Chiralitet (kemi)
- Chiral switch
- Kiral analys
- Enantioprent läkemedel
- Kiral inversion
- Racemate
- Stereokemi
- Chiralitet tidslinje