Kemoreceptor triggerzon
Kemoreceptorns utlösningszon ( CTZ ) är ett område av förlängd märg som tar emot indata från blodburna läkemedel eller hormoner och kommunicerar med andra strukturer i kräkningscentret för att initiera kräkningar . CTZ är beläget inom området postrema , som är på golvet i den fjärde ventrikeln och utanför blod-hjärnbarriären . Det är också en del av själva kräkcentret. De neurotransmittorer som är inblandade i kontrollen av illamående och kräkningar inkluderar acetylkolin , dopamin , histamin (H1-receptor), substans P (NK-1-receptor) och serotonin (5-HT3-receptor). Det finns också opioidreceptorer närvarande, som kan vara involverade i den mekanism genom vilken opiater orsakar illamående och kräkningar. Blod -hjärnbarriären är inte lika utvecklad här; Därför kan läkemedel som dopamin som normalt inte kan komma in i CNS fortfarande stimulera CTZ.
Evolutionär betydelse
CTZ finns i medulla oblongata, som är fylogenetiskt den äldsta delen av det centrala nervsystemet. hjärna Tidiga livsformer utvecklade en hjärnstam , eller inre , och inget mer. [ citat behövs ] Denna del av hjärnan är ansvarig för grundläggande överlevnadsinstinkter och reaktioner, till exempel för att få en organism att vända på huvudet och leta var en hörselstimulans hördes. Hjärnstammen är där märgen finns, och därför även området postrema och CTZ. Sedan utvecklade senare livsformer ett annat segment av hjärnan, som inkluderar det limbiska systemet . Detta område av hjärnan är ansvarigt för att producera känslor och känslomässiga svar på yttre stimuli, och är också väsentligt involverat i minnes- och belöningssystem. Evolutionärt hjärnbarken den senaste utvecklingen. Detta område av hjärnan är ansvarigt för kritiskt tänkande och resonemang, och är aktivt involverad i beslutsfattande. Det har upptäckts att en viktig orsak till ökad intelligens hos arter inklusive människor är ökningen av kortikala neuroner i hjärnan. Det emetiska svaret valdes för skyddsändamål och fungerar som ett skydd mot förgiftning av kroppen. Detta svar får ut gifter och droger ur kroppen genom att påkalla kontroll över motorneuroner som stimulerar musklerna i bröstet och bröstkorgsdiafragman att driva ut innehållet från magen.
Kemoreception
Eftersom CTZ är beläget i området postrema, ett sensoriskt cirkumventrikulärt organ, har det ingen blod-hjärnbarriär . Detta innebär att stora polära molekyler, såsom emetiska gifter, kan diffundera igenom till och nå CTZ ganska lätt. Detta beror på att medulla oblongata ligger i området av hjärnan, den sämsta delen, som inte har en robust och högt utvecklad blod-hjärnbarriär. Utan denna barriär är kräkmedel och toxiner fria att interagera med en receptor (biokemi) eller flera receptorer som finns i CTZ. Dessa receptorer i CTZ kallas kemoreceptorer eftersom de interagerar med olika typer av kemikalier som vanligtvis kallas neurotransmittorer . Dessa neurotransmittorer implementerar sina effekter på CTZ-receptorerna genom att binda till dem, vilket sätter igång en kedja av händelser som ger en aktionspotential . Studier har visat att nervceller i CTZ ökar sin avfyrningshastighet när de utsätts för kräkningsämnen.
CTZ har många olika typer av receptorer, som är specifika för olika typer av toxiner eller läkemedel som kan finnas i blodomloppet och därmed kan påverka CTZ. Typer av CTZ-receptorer inkluderar dopamin- , serotonin- , histamin- , substans P- , opioid- och acetylkolinreceptorer . Det har upptäckts att de kolinerga nervcellerna faktiskt är nikotiniska. Dessa receptorer är avsedda att övervaka mängden associerade neurotransmittorer av dessa receptorer i blodet. Till exempel har CTZ opioidreceptorer som övervakar nivån av opioider i blodet, och när mängden opioider i blodet når en viss nivå kommer opioidreceptorerna i CTZ att signalera till resten av kräkningscentret att sätta igång kräkningar . Detta beror på att CTZ:en skickar kommandot "kräks" genom aktionspotentialer, och dessa specifika aktionspotentialer som utlöser kräkning produceras endast när en viss mängd opioider binder till en viss mängd opioidreceptorer i CTZ. Neuroner i CTZ, och area postrema i allmänhet, har faktiskt två typer av receptorer: de på ytan av neuronen och de som är belägna djupare ner i dendriterna .
Receptorerna på ytan av neuronen är kemoreceptorer som aktiveras från direkt kontakt med emetiska ämnen i blodet, medan receptorerna som sitter djupare ner på dendriterna är receptorer som aktiveras som svar på de aktiverade kemoreceptorerna på ytan.
Kommunikation
Hjärnans kräkningscentrum hänvisar till grupperna av löst organiserade neuroner i märgen som inkluderar CTZ inom området postrema och nucleus tractus solitarii . Ett av sätten som kemoreceptortriggerzonen implementerar sina effekter på kräkningscentret är genom aktivering av opioid mu-receptorer och delta-receptorer. Aktiveringen av dessa opioidreceptorer i CTZ är särskilt viktig för patienter som tar opioidbaserade smärtstillande mediciner regelbundet. Opioider spelar dock ingen roll i kommunikationen till hjärnans kräkcentrum, de framkallar bara kommunikation. Dopamin och serotonin har visat sig spela den största rollen i kommunikationen från CTZ till resten av kräkningscentret, liksom histamin. Kemoreceptorer i CTZ vidarebefordrar information om förekomsten av kräkningsmedel i blodet till den intilliggande nucleus tractus solitarii (NTS). Reläet sker genom att en aktionspotential initieras, som orsakas av att kemoreceptorn orsakar en förändring av elektrisk potential i neuronen den är inbäddad i, som sedan orsakar en aktionspotential. Detta händer ständigt, så kemoreceptorerna i CTZ skickar kontinuerligt information om hur mycket kräkningsmedel som finns i blodet, även när kräkningar inte signaleras. NTS är organiserad i subkärnor som styr många olika funktioner relaterade till sväljning, magkänsla, larynx- och faryngeal känsla, baroreceptorfunktion och andning. NTS:n dirigerar signaler om dessa funktioner till en central mönstergenerator (CPG). Denna CPG koordinerar faktiskt sekvenserna av fysiska rörelser under emesis. De viktigaste signalsubstanserna som är involverade i kommunikationen mellan CTZ och kvarvarande kräkningscentrum är serotonin, dopamin, histamin och endogena opioider som inkluderar endorfiner , enkefaliner , dynorfin .
CTZ kommunicerar med de andra delarna av kräkningscentret genom neuroner som innehåller 5-HT 3 , D 2 , H 1 och H 2 receptorer. Man har sett att intraventrikulär administrering av histamin hos hundar orsakar ett emetiskt svar. Detta visar att histamin spelar en betydande roll i signalering för emetisk verkan i CTZ. Vissa klasser av molekyler har visat sig hämma det emetiska svaret på grund av histamin, dessa inkluderar mepyramin , burimamid och metiamid .
Fosfodiesteraser
Nyligen genomförda studier har funnit att fosfodiesteras 4 (PDE4)-hämmare, såsom Rolipram , orsakar kräkningar som en av deras biverkningar. Det har visat sig att dessa PDE4-isoformer uttrycks i CTZ och i hjärnstammen i allmänhet. MRNA -produkterna från gener som kodar för dessa PDE4-isoformer finns rikligt i CTZ, och inte bara lokaliserade i CTZ- neuroner , utan också i gliaceller och blodkärl associerade med CTZ-neuronerna. PDE4 mRNA transkriberas mer i området postrema och CTZ än någon annanstans i hjärnstammen. PDE4 bryter ned fosfodiesterbindningarna i den andra budbärarmolekylen cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), vilket är ett av sätten som hjärnan vidarebefordrar information. Genom att modifiera cAMP-signalering i CTZ, tror man att detta skulle kunna mediera de emetiska effekterna av PDE4-hämmare i CTZ.
H-kanaler
De flesta av neuronerna som finns i CTZ uttrycker hyperpolarisationsaktiverade katjonkanaler (H-kanaler). Eftersom neuronerna i CTZ förmedlar information om kräkningar till de andra delarna av kräkningscentret, trodde man att dessa H-kanaler kunde spela en roll vid illamående och det kräkningssvar. Nyligen har bevis för denna uppfattning att H-kanaler i CTZ-neuroner spelar en roll vid emesis kommit fram. hämmade förvärvet av betingad smakaversion (CTA) hos råttor och minskade apomorfininducerat c-Fos- uttryck i området postrema där CTZ är beläget. Detta tyder på att neuronerna som uttrycker H-kanaler i CTZ och area postrema är involverade i illamående och det emetiska svaret.
Hjärnans kräkningscentrum
Detta integrerar det emetiska svaret. Detta är det område där "ett slutgiltigt beslut fattas" om huruvida man ska framkalla en kräkningsreaktion. Detta beslut baseras till stor del på informationen som CTZ förmedlar till resten av kräkningscentret, men också kemoreceptorerna i mag-tarmkanalen, informationen som skickas till kräkningscentret av det vestibulära systemet och högre ordningscentra i cortex. Kräkningscentret är inte en diskret eller specifik plats i hjärnan, utan snarare ett område som består av många kärnor, axoner och receptorer som tillsammans orsakar de fysiska förändringar som krävs för att framkalla kräkningar. Dessutom kan kräkning uppstå genom direkt neural stimulering av kräkningscentrum.
Skador på CTZ
Skador på CTZ kan komma via stroke , fysisk skada eller överexcitation som leder till neurondöd. När skadan väl har inträffat kan effekterna göra att den kräksugningsreaktionen försvinner, eller att den kräkningsreaktionen förstärks, i vissa fall orsaka svårlösta kräkningar som lämnar patienter i allvarlig ångest. I fall som dessa, om skadan är tillräckligt allvarlig, kan lite göras för att hämma ett svårlöst kräkningssvar eftersom kemoreceptorerna i CTZ är fysiskt skadade eller hindrade på något sätt. Nyligen har det upptäckts att fysiska förändringar i området postrema och CTZ orsakar eller hämmar emes. Specifikt har kompression av blodkärl som är fysiskt belägna nära i eller runt CTZ, och som resulterar i fysisk kompression av området postrema som helhet, visat sig vara orsaken till kronisk medicinskt svårbehandlad emes och viktminskning. Kirurgisk mikrovaskulär dekompression resulterade i postoperativ och långvarig upplösning av emes.
Antiemetiska läkemedel
Antiemetiska läkemedel riktar sig ofta mot CTZ för att helt hämma eller kraftigt minska kräkningar. De flesta av dessa fungerar genom att inte tillåta vissa blodburna läkemedel (vanligtvis smärtstillande medel eller stimulantia ) att binda till sina respektive receptorer som finns i CTZ. De antiemetiska medicinerna kan blockera bindningsstället på en kemoreceptor i CTZ, så att det kräkmedel inte kan binda till det för att orsaka dess kräkningseffekter. Ett annat sätt som antiemetiska läkemedel kan fungera är genom att binda till en kemoreceptor i CTZ, men istället för att sätta igång kräkningar kan medicinen göra att receptorerna skickar signaler till de andra delarna av kräkningscentret som hämmar kräkningar. Vissa antiemetiska läkemedel verkar också genom att sänka mängden dopaminnivåer i hjärnan, vilket i sin tur påverkar hur mycket dopamin som kommer i kontakt med dopaminreceptorer i CTZ. Andra antiemetiska läkemedel fungerar på liknande sätt genom att sänka en annan substans i hjärnan som är känd för att interagera med kemoreceptorer i CTZ som orsakar kräkningar.
Antiemetika i kombination med smärtstillande mediciner
Ofta kommer läkare att "förbehandla" patienter som kan uppvisa kräkningsreaktioner på grund av läkemedel som de ordinerar dem. Vanligtvis skrivs smärtstillande läkemedel som opioider ut tillsammans med antiemetiska läkemedel för att stoppa den kräkningsreaktion på grund av smärtstillande medlet innan det ens kan mediera dess effekter på CTZ. På så sätt behöver patienten inte oroa sig för att läkarnas recept för att behandla sin smärta får dem att vara i allvarliga obehag genom kräkningar.
Kemoterapi
Kemoterapi är en viktig orsak till kräkningar och kan ofta orsaka allvarliga och frekventa kräkningsreaktioner. Detta beror på att kemoterapimedel som cirkulerar i blodet aktiverar CTZ på ett sådant sätt att det orsakar kräkningar. Patienter som får kemoterapi ordineras ofta antiemetiska läkemedel.