Isolerad hyperklorhidros

Isolerad hyperklorhidros
Detta tillstånd ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.
Specialitet	Medicinsk genetik
Symtom	Förlust av salt genom svett
Komplikationer	Hypokalemisk uttorkning
Vanligt debut	Barndom
Varaktighet	Livslångt

Isolerad hyperklorhidros , även känd som Carbonic anhydras XII-brist , är ett sällsynt autosomalt recessivt genetiskt tillstånd som kännetecknas av en livslång tendens att förlora enorma mängder natrium och klorid genom svett, vilket leder till olika symtom.

Presentation

Symtom från förlust av salt börjar vanligtvis visa sig under spädbarnsåldern, och de inkluderar episodisk hyponatremisk uttorkning och anfall av kräkningar och/eller diarré som vanligtvis uppstår efter dessa episoder. Andra symtom inkluderar misslyckande som vanligtvis försvinner i tidig barndom.

Laboratorietester gjorda på patienter med detta tillstånd visar vanligtvis hyperkalemi , höga nivåer av aldosteron och höga nivåer av klorid och natrium som finns i en patients svett.

Komplikationer

Varma miljöer och fysisk träning kan utlösa en episod av hyponatremi på grund av svettning som vanligtvis är förknippad med nämnda scenarier.

Genetik

Detta tillstånd är associerat med CA12 -genen, belägen i den 15:e kromosomen . Denna gen spelar en roll i produktionen av ett protein som kallas kolanhydras 12, familjen av proteiner (karboanhydras) som detta protein tillhör är ansvarig för produktionen av bikarbonatjoner och protoner som påverkar pH-nivåerna i cellerna i kroppen, som i sig kan reglera mängden natrium som lämnar kroppen med svett.

Mutationen involverad i detta tillstånd är känd som E143K eller Glu143Lys , och den involverar en aminosyrasubstitution från glutamat till lysin vid position 143 i CA12-proteinet. Denna förändring resulterar i en funktionsförlustmutation , och den försämrar mer än hälften (70%) av den funktion detta protein har naturligt, detta minskar proteinets förmåga att reglera pH-nivåer, som, som tidigare nämnt, är ansvariga för att reglera hur mycket salt som lämnar kroppen under svettning, vilket resulterar i förlust av salt genom svett som är karakteristiskt för detta tillstånd.

Diagnos

Detta tillstånd diagnostiseras vanligtvis genom laboratorietester och genetiska tester .

Andra tillstånd som kan orsaka förlust av salt i svetten – såsom cystisk fibros eller pseudohypoaldosteronism, typ IB1, måste uteslutas, eftersom detta tillstånd, som namnet antyder, uppstår av sig självt och på ett sätt som är isolerat och inte relaterat till andra betingelser.

Behandling

Tillhandahållande av natriumklorid till drabbade personer har visat sig vara framgångsrika vid behandling av symptom associerade med detta tillstånd hos beduinpatienter som rapporterats av Feldshtein et al. (2010) och Muhammad et al. (2011).

Epidemiologi

Omkring 13 fall från 7 familjer över hela världen har beskrivits i medicinsk litteratur.

Tillståndet är det vanligaste bland det beduinska folket i Israel, särskilt bland familjer som utövar familjär endogami .

Historia

Följande lista inkluderar fall av isolerad hyperklorhidros som har beskrivits i medicinsk litteratur

1979

Tillståndet upptäcktes första gången 1979, när Greenburg et al. beskrev 2 puertoricanska bröder i åldrarna 7 respektive 15 år, som visade sig ha höga mängder klorid i sin svett. Ingen störning (inklusive cystisk fibros) som kunde vara ansvarig för detta symptom identifierades hos ingen av bröderna, även om en av dem befanns ha Klinefelters syndrom vid karyotypning.

2010

År 2010, Feldshtein et al. beskrev 7 drabbade medlemmar som tillhör en israelisk beduinfamilj i flera generationer. Vid sidan av hyperklorhidrosen visade sig nämnda patienter ha gastroenterit . Personliga vittnesmål från patienterna berättade att stora mängder synliga saltavlagringar kunde upptäckas under svettning, särskilt på delar av kroppen som nacken . En genomomfattande länkstudie gjord på de drabbade medlemmarna kartlade detta tillstånds locus till en 11-cM-region i kromosom 15 . Den sjukdomsrelaterade haplotypen var homozygot för de familjemedlemmar som var drabbade och antingen heterozygot eller inte närvarande för opåverkade familjemedlemmar. Sekvensering av kandidatgener inom denna genetiska region fann en homozygot missense-mutation i exon 4 av CA12-genen i drabbade medlemmar (heterozygot i vissa icke-påverkade medlemmar).

2011

År 2011, Muhammad et al. beskrev 3 patienter från 3 släktingar beduinfamiljer släkt genom samma lilla klan med misslyckande och, hos 2 av de 3 patienterna, gastroenterit. Laboratorietester fann de associerade kroppsliga abnormiteterna av sjukdomen (hyponatremi, hyperkalemi, ökat aldosteron och ökat svettklorid, för att vara exakt). Behandling med oralt tillskott av natriumklorid visade sig vara framgångsrik, även om patienterna som accepterade behandlingen (2 av 3) utvecklade benignt saltbegär vid 5,5 och 6 års ålder. Patienten som avböjde behandlingen fortsatte att ha episoder av hyponatremisk uttorkning. Alla tre patienterna visade "återhämtningstillväxt" som kompensation för deras tidigare misslyckande med att blomstra. Sekvensering av kandidatgener efter genomomfattande länkanalys fann exakt samma homozygota missense-mutation i CA12-genen som tidigare beskrivits i medicinsk litteratur.

2016

År 2016, Lee et al. beskriver 3 patienter från 2 icke-besläktade familjer av euroamerikansk respektive omansk härkomst.

Den första patienten är en 25-årig vit kvinna från USA som hade den karakteristiska bristen på att trivas och episodisk hyponatremi förknippad med detta tillstånd. Utöver dessa symtom hade hon även axillär hyperhidros (som behandlades av en hudläkare) och symtom som tydde på cystisk fibros. För att vara mer specifik hade hon luftvägsobstruktion från barndomen och kronisk hosta i samband med pseudomonasinfektioner . Hon hade också mild bronkiektasi och luftvägsdilatation, vilka båda upptäcktes genom högupplöst datortomografi . Testning av hennes CFTR (gen förknippad med cystisk fibros), SCNN1A , SCNN1B och SCNN1G gener kom tillbaka normalt. Sekvensering av hennes CA12-gen fann två patogena varianter: en paternalt ärvd c.908-1 G>A-substitution och en moderligen ärvd fyra-nukleotidinsättning (c.859_860insACCT). På Exome Aggregation Consortium-variantwebbläsaren befanns endast 53 personer bära hennes c.908-1 G>A-substitutionsmutation, medan ingen befanns bära hennes fyranukleotidinförande. Saguer-sekvensering av genen på familjemedlemmarna till kvinnan hittade samma mutationer på deras respektive familjesidor.

Den andra och tredje patienten rapporterade av Lee et al. var två syskon, födda av släktingar i omanska föräldrar. Förutom de två vanligaste fynden av isolerad hyperklorhidros, visade sig de också ha hyperkeratos som påverkar hälarna . Deras lungor och deras respektive funktion visade sig vara friska. Sekvensering av patientens CA12-gen fann en c.363 C>A missense-mutation i exon 4 av genen som ändrade His vid kodon 124 för genen till Gln. Sekvensering av CA12-genen från patientens tre andra opåverkade syskon och två opåverkade föräldrar fann mutationen i dess heterozygota tillstånd på ett av deras syskon och båda deras föräldrar, medan endast två av deras syskon bar båda vildtyps (friska) varianter av genen.