Heteroplasmi
Heteroplasmi är närvaron av mer än en typ av organellär genom ( mitokondrie-DNA eller plastid -DNA) inom en cell eller individ. Det är en viktig faktor för att överväga svårighetsgraden av mitokondriella sjukdomar . Eftersom de flesta eukaryota celler innehåller många hundra mitokondrier med hundratals kopior av mitokondriellt DNA, är det vanligt att mutationer bara påverkar vissa mitokondrier, vilket lämnar de flesta opåverkade.
Även om skadliga scenarier är väl studerade, kan heteroplasmi också vara fördelaktigt. Till exempel hundraåringar en högre grad av heteroplasmi än genomsnittet.
Vid födseln tros alla kopior av mitokondrie-DNA vara identiska hos de flesta människor. Mikroheteroplasmi är mutationer av upp till cirka 2−5 % av mitokondriella genom och finns hos de flesta vuxna. Detta hänvisar till hundratals oberoende mutationer i en organism, där varje mutation finns i cirka 1–2 % av alla mitokondriella genom. Mycket låg nivå heteroplasmisk varians finns hos i stort sett alla individer, även de som är friska, och beror sannolikt på både ärftliga och somatiska singelbassubstitutioner.
Typer av heteroplasmi
För att heteroplasmi ska uppstå måste organeller innehålla ett genom och i sin tur en genotyp . Hos djur mitokondrier de enda organellerna som innehåller sina egna genom, så dessa organismer kommer bara att ha mitokondriell heteroplasmi. Däremot innehåller fotosyntetiska växter mitokondrier och kloroplaster , som var och en innehåller plastidgenom . Därför förekommer växtheteroplasmi i två dimensioner.
Mikroheteroplasmi
Mikroheteroplasmi är närvaron av mutationsnivåer på upp till cirka 2−5 % av mitokondriella genom. I mänskligt mitokondrie-DNA utgör mikroheteroplasmi hundratals oberoende mutationer i en organism, med varje mutation som vanligtvis finns i 1–2 % av alla mitokondriella genom.
Skillnaden mellan mikroheteroplasmi och mer grov heteroplasmi dikteras av tekniska överväganden - klassisk DNA-sekvensering av mitokondrie-DNA med användning av PCR kan endast detektera mutationer vid nivåer på 10 % eller mer, vilket resulterar i att mutationer på lägre nivåer aldrig förekom. systematiskt observerade tills arbetet av Lin et al.
Som det blev uppenbart efter användningen av Lins klonings- och sekvenseringsstrategi, som kan upptäcka mutationer vid nivåer av 1 % eller mindre, är sådan lågnivå-heteroplasmi, eller mikroheteroplasmi, mycket vanlig, och är faktiskt den vanligaste formen av mutationsskada. till mänskligt DNA som hittills hittats. Hos äldre vuxna har varje kopia av mitokondrie-DNA i genomsnitt 3,3 mutationer som ändrar proteinstruktur . Detta överstiger tidigare uppskattningar med mer än tre storleksordningar.
Upptäckten av mikroheteroplasmi ger stöd till den mitokondriella teorin om åldrande och har redan kopplats till orsaken till Parkinsons sjukdom .
Organeller arvsmönster
1909, medan han studerade kloroplastgenom, gjorde Erwin Baur de första observationerna om organellerarvsmönster. Arv av organellgenom skiljer sig från kärngenom , och detta illustreras av fyra brott mot Mendels lagar .
- Under asexuell reproduktion segregerar kärngener aldrig under celldelningar. Detta för att säkerställa att varje dottercell får en kopia av varje gen. Däremot kan organellgener i heteroplasmatiska celler segregera eftersom de var och en har flera kopior av sitt genom. Detta kan resultera i dotterceller med olika proportioner av organellgenotyper.
- Mendel säger att kärnallelerna alltid segregerar under meios. Men organellalleler kan eller kanske inte gör detta.
- Nukleära gener ärvs från en kombination av alleler från båda föräldrarna, vilket gör nedärvningen biparental. Omvänt är organellarvning uniparental, vilket innebär att generna alla ärvs från en förälder.
- Det är också osannolikt att organellalleler segregerar oberoende, som nukleära alleler gör, eftersom plastidgener vanligtvis finns på en enda kromosom och rekombination begränsas av uniparental nedärvning.
Vegetativ segregation
Vegetativ segregation , den slumpmässiga uppdelningen av cytoplasman, är en särskiljbar egenskap hos organellerärftlighet. Under celldelningen delas organellerna lika, vilket ger varje dottercell ett slumpmässigt urval av plasmidgenotyper.
Uniparental arv
Uniparental nedärvning hänvisar till det faktum att många avkommor i de flesta organismer ärver organellgener från endast en förälder. Detta är dock ingen allmän lag. Många organismer som har förmågan att skilja moderns och faderns kön kommer att producera avkomma med en blandning av maternellt, faderligt och biparentalt mitokondriellt DNA.
Mitokondriell flaskhals
Entiteter som genomgår uniparental nedärvning och med liten eller ingen rekombination kan förväntas bli föremål för Mullers ratchet , den obönhörliga ansamlingen av skadliga mutationer tills funktionalitet går förlorad. Djurpopulationer av mitokondrier undviker denna uppbyggnad genom en utvecklingsprocess som kallas mtDNA-flaskhalsen. Flaskhalsen utnyttjar stokastiska processer i cellen för att öka cell-till-cell-variabiliteten i mutant belastning när en organism utvecklas: en enda äggcell med någon andel mutant mtDNA producerar alltså ett embryo där olika celler har olika mutant belastning. Selektion på cellnivå kan sedan verka för att ta bort dessa celler med mer mutant mtDNA, vilket leder till en stabilisering eller minskning av mutantbelastningen mellan generationerna. Mekanismen bakom flaskhalsen diskuteras, med en nyligen genomförd matematisk och experimentell metastudie som ger bevis för en kombination av slumpmässig uppdelning av mtDNA vid celldelningar och slumpmässig omsättning av mtDNA-molekyler i cellen.
Det mitokondriella flaskhalskonceptet hänvisar till den klassiska evolutionära termen , som används för att förklara en händelse som reducerar och specificerar en population. Den utvecklades för att beskriva varför mitokondrie-DNA i ett embryo kan skilja sig drastiskt från dess mammas. När en stor population av DNA undersamplas kommer varje provpopulation att få en något olika andel mitokondriella genotyper. Följaktligen, när den paras ihop med en hög grad av replikation, kan en sällsynt eller muterad allel börja proportionellt dominera. I teorin möjliggör detta ett engenerationsskifte av den totala mitokondriell genotyp.
Urval
Även om det inte är välkaraktärt kan selektion ske för organellgenom i heteroplasmatiska celler. Intracellulär ("inom celler") selektion sker inom individuella celler. Det hänvisar till den selektiva segregeringen av vissa genotyper i mitokondrie-DNA som gör att den gynnade genotypen kan frodas. Intercellulär ("between celler") selektion sker i större skala, och hänvisar till den preferentiella tillväxten av celler som har ett större antal av en viss mitokondriell genotyp. Selektiva skillnader kan uppstå mellan naturligt förekommande, icke-patologiska mtDNA-typer när de blandas i celler, och kan bero på vävnadstyp, ålder och genetiskt avstånd. Selektiva skillnader mellan naturligt förekommande mtDNA-typer kan utgöra utmaningar för genterapier.
I mitokondrie-DNA finns det bevis för potent könslinjerenande selektion , såväl som renande selektion under embryogenes. Dessutom finns det en dosberoende minskning av reproduktionsförmågan för honor som har mutationer i mitokondriellt DNA. Detta visar en annan selektionsmekanism för att förhindra det evolutionära bevarandet av skadliga mutationer.
Minskad rekombination
Det är mycket sällsynt att organellgener från olika linjer rekombinerar. Dessa genom ärvs vanligtvis uniparentalt, vilket inte ger en rekombinationsmöjlighet . Om de ärvs biparentalt är det osannolikt att organellerna från föräldrarna kommer att smälta samman, vilket betyder att de inte kommer att dela genom.
Det är dock möjligt för organellgener från samma härstamning att rekombinera. Intramolekylär och intermolekylär rekombination kan orsaka inversioner och upprepningar i kloroplast-DNA, och kan producera subgenomiska cirklar i mitokondrie-DNA.
Mitokondriella mutationer i sjukdom
Mutationer i mitokondrie-DNA är vanligtvis enstaka nukleotidsubstitutioner, enstaka basinsättningar eller deletioner.
Eftersom varje cell innehåller tusentals mitokondrier, rymmer nästan alla organismer låga nivåer av mitokondriella varianter, vilket ger en viss grad av heteroplasmi. Även om en enskild mutationshändelse kan vara sällsynt i sin generation, kan upprepad mitotisk segregation och klonal expansion göra det möjligt för den att dominera den mitokondriella DNA-poolen över tiden. När detta inträffar är det känt som att nå tröskeln, och det resulterar vanligtvis i fysiologiska konsekvenser.
Allvarlighet och tid till presentation
Symtom på allvarliga heteroplasmatiska mitokondriella störningar uppträder vanligtvis inte förrän i vuxen ålder. Många celldelningar och mycket tid krävs för att en cell ska ackumulera tillräckligt med mutanta mitokondrier för att orsaka symtom. Ett exempel på detta fenomen är Leber optisk atrofi . I allmänhet upplever personer med detta tillstånd inte synsvårigheter förrän de har nått vuxen ålder. Ett annat exempel är MERRF-syndrom (eller myoklonisk epilepsi med trasiga röda fibrer). I MELAS förklarar heteroplasmi variationen i svårighetsgrad av sjukdomen bland syskon.
Undersökning
Preimplantation genetisk screening (PGS) kan användas för att kvantifiera risken för ett barn att drabbas av en mitokondriell sjukdom. I de flesta fall ger en muskelmutationsnivå på cirka 18 % eller mindre en riskminskning på 95 %.
Anmärkningsvärda fall
Ett anmärkningsvärt exempel på en annars frisk individ vars heteroplasmi upptäcktes tillfälligtvis är Nicholas II av Ryssland , vars heteroplasmi (och hans brors ) tjänade till att övertyga ryska myndigheter om äktheten av hans kvarlevor.
