Hephaestin

HEPH
Identifiers
	, CPL, hephaestin, Hephaestin
Externa IDs
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
	n/a
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Hephaestin , även känt som HEPH , är ett protein som hos människor kodas av HEPH -genen .

Fungera

Hephaestin är involverat i metabolismen och homeostasen av järn och möjligen koppar . Det är ett transmembrant kopparberoende ferroxidas som ansvarar för att transportera järn från tarmens enterocyter in i cirkulationssystemet. Det högsta uttrycket av hephaestin finns i tunntarmen . Det är begränsat till enterocyter i villi (där järnabsorptionen äger rum), som nästan saknas i kryptceller. Hephaestin omvandlar järn(II)-tillstånd, Fe ²⁺ , till järn(III)-tillstånd, Fe ³⁺ , och medierar järnutflöde troligen i samarbete med den basolaterala järntransportören, ferroportin 1 . I mindre utsträckning har hefestin detekterats i kolon, mjälte, njure, bröst, placenta och trabekulära celler i ben men dess roll i dessa vävnader återstår att fastställa. Hephaestin presenterar homologi med ceruloplasmin , ett serumdehydrogenasprotein involverat i kopparavgiftning och lagring.

Hephaestin är ett protein med 1135 aminosyror bildat från en prekursor av 1158 aminosyror och är 130,4 kDa . Det förutspås binda 6 kopparjoner per monomer.

Upptäckt

Hephaestin identifierades först av Dr. Christopher D. Vulpe vid University of California, Berkeley 1999. De döpte det nyfunna proteinet efter Hephaestus , den grekiska guden för metallbearbetning.

Mycket av det som är känt om hephaestin kommer från att studera ärftliga mutanter av murin järnmetabolism. Proteinet upptäcktes och identifierades genom studiet av möss med könsbunden anemi, eller sla-möss, där det finns normalt slemhinneupptag av järn i kosten men försämrad transport av järn från tarmens enterocyter in i cirkulationen. sla möss har en partiell deletionsmutation av HEPH -genen, vilket resulterar i uttrycket av ett hephaestinprotein som är trunkerat av 194 aminosyror. Studier tyder på att detta trunkerade hephaestinprotein fortfarande bibehåller en minimal, men ändå detekterbar och kvantifierbar nivå av ferroxidasaktivitet. Detta ökar möjligheten att alternativa faktorer kan bidra till det minskade utflödet av järn som ses i sla- fenotypen.

Förutom trunkeringen av det ursprungliga proteinet kan den järnbristiga sla- fenotypen också förklaras av den intracellulära fellokaliseringen av hephaestin. Vildtypshephaestin lokaliseras i ett supra nukleärt rum såväl som den basolaterala ytan. Däremot sla- hephaestin endast lokaliseras i det supranucelära utrymmet men är i stort sett odetekterbart i det senare. Med tanke på hephaestins etablerade funktion för att underlätta basolateral järnexport, kan denna fellokalisering förklara den paradoxala intestinala järnackumuleringen och systemisk järnbrist som observerats hos slamöss .

Humant hephaestin, som saknar den förmodade transmembrandomänen, uttrycktes först rekombinant 2005 av Drs. Tanya Griffiths, Grant Mauk och Ross MacGillivray vid University of British Columbia. De visade att rekombinant humant hephaestin (rhHp) band koppar (bestämt av induktivt kopplad plasmamasspektrometri) och uppvisade ett absorptionsmaximum vid ~610 nm i överensstämmelse med andra blåa multikopparoxidaser såsom ceruloplasmin . Genom att använda järn(II)ammoniumsulfat som substrat visades rhHp ha ferroxidasaktivitet med en Km _på 2,1 μM för Fe(II).

Strukturera

Hephaestin är en medlem av familjen av kopparoxidaser som inkluderar däggdjursceruloplasmin , jäst fet3 och fet5, och bakteriellt askorbatoxidas , bland andra. Medan hephaestin delar 50 % aminosyrasekvensidentitet med sin serumhomolog ceruloplasmin , inkluderar hephaestinproteinet ytterligare 86 aminosyror vid C-terminalen, vilka kodar för en enda transmembrandomän och en kort cytoplasmatisk svans. Även om ceruloplasmins struktur och kinetiska aktivitet har studerats omfattande, har hephaestin ännu inte undersökts på en liknande nivå. Jämförande modeller av hephaestins struktur har skapats med hjälp av etablerade kristallografiska data från ceruloplasmin, och dessa studier tyder på att många av de strukturella egenskaper som är viktiga för den enzymatiska funktionen hos den senare också bevaras i den förra. I synnerhet inkluderar dessa delade egenskaper cysteinrester involverade i disulfidbindningsbildning, histidinrester involverade i kopparbindning och rester involverade i bindningen av järnsubstratet.

Föreslagen reglering av expression av hephaestin som svar på varierande järnupptag och lagringar. Hephaestin tros vara både strukturellt modifierat och fellokaliserat i slamöss .

förordning

Regleringen av hefestinuttryck och proteinets roll i den större bilden av järnmetabolism och homeostas är fortfarande ett aktivt forskningsområde. Vissa studier föreslår mekanismer för lokal och systemisk kontroll av intestinal järntransport, där högt intag av järn i kosten och tillräckligt med järndepåer leder till nedreglering av DMT1 , ferroportin (Ireg1) och hephaestinprotein, vilket minimerar järnabsorptionen från enterocyterna in i cirkulationen . Omvänt föreslås det att tillstånd med lågt intag i kosten och låga järndepåer inducerar uppreglering av DMT1 såväl som Ireg1 och hephaestin, vilket samtidigt ökar enterocytens kapacitet för kosten av järnupptag på den basolaterala ytan och export till cirkulationen på apikalen. yta.

Relevans i biologi och sjukdom

Hephaestin har ännu inte kopplats till en mänsklig sjukdom. Men när proteinet ablerades i murina modeller, uppvisade både tarmspecifika och helkroppshephaestin knockout (KO) stammar liknande allvarlig ackumulering av järn i de duodenala enterocyterna och led av mikrocytisk, hypokrom anemi, vilket tyder på systemisk järnbrist . Den delade fenotypen mellan de två stammarna tyder på att intestinalt hephaestin spelar en viktig roll för att upprätthålla hela kroppens järnhomeostas. Men eftersom båda stammarna var livsdugliga, är det troligt att hephaestin inte är väsentligt och andra kompensatoriska mekanismer finns för att hålla dessa möss vid liv.

Förutom transporten av järn från tarmen och in i cirkulationen verkar ferroxidaser också spela en viktig roll för att underlätta järnexporten från retinala celler. Även om brist på hephaestin eller ceruloplasmin enbart inte verkar orsaka järnansamling i näthinnan, tyder studier gjorda på murina modeller att den kombinerade bristen är tillräcklig för att orsaka åldersberoende retinalt pigmentepitel och retinalt järnackumulering, med egenskaper som överensstämmer med makuladegeneration. Hephaestin har detekterats i mus- och humana RPE-celler (retinal pigmentepitel) såväl som i rMC-1-celler (en Müller-gliacellinje från råtta), med störst uttryck i Müller-slutnoten bredvid det inre begränsande membranet.

Se även