hCONDELs

hCONDELs hänvisar till områden av deletioner inom det humana genomet som innehåller sekvenser som är mycket konserverade bland nära besläktade släktingar. Nästan alla dessa raderingar faller inom regioner som utför icke-kodande funktioner. Dessa representerar en ny klass av regulatoriska sekvenser och kan ha spelat en viktig roll i utvecklingen av specifika egenskaper och beteende som skiljer nära besläktade organismer från varandra.

Nomenklatur

Gruppen av CONDELs för en specifik organism specificeras genom att CONDELs prefixeras med den första bokstaven i organismen. Till exempel hänvisar hCONDELs till gruppen CONDELs som finns hos människor medan mCONDELs och cCONDELs hänvisar till mus- respektive schimpans-CONDELs.

Identifiering av CONDEL

Termen hCONDEL användes först i 2011 års Nature- artikel av McLean et al. i hel-genomjämförelseanalys. Detta involverade först att identifiera en undergrupp av 37 251 mänskliga deletioner (hDELs) genom parvisa jämförelser av schimpans- och makakgenom . Schimpanssekvenser som var mycket konserverade i andra arter identifierades sedan genom parvis anpassning av schimpans med makak-, mus- och kycklingsekvenser med BLASTZ följt av multipel anpassning av de parvisa anpassningarna gjorda med MULTIZ. De mycket konserverade schimpanssekvenserna söktes mot det mänskliga genomet med hjälp av BLAT för att identifiera konserverade regioner som inte finns hos människor. Detta identifierade 583 regioner av deletioner som sedan hänvisades till som hCONDELs. 510 av dessa identifierade hCONDELs validerades sedan beräkningsmässigt, varav 39 av dessa validerades med polymeraskedjereaktion (PCR).

Egenskaper

hCONDELs hos människor täcker cirka 0,14 % av schimpansens genom. Antalet hCONDELs som för närvarande identifieras är 583 med användning av den genomomfattande jämförelsemetoden; validering av dessa predikerade områden av deletioner genom polymeraskedjereaktionsmetoder ger emellertid 510 hCONDELs. Resten av dessa hCONDELs är antingen falskt positiva eller icke-existerande gener. hCONDELs har bekräftats genom PCR med 88 procent av dessa som har visat sig ha gått förlorade från utkastet till neandertalgenomet . hCONDELs tar i genomsnitt bort cirka 95 baspar (bp) av mycket konserverade sekvenser från det mänskliga genomet. Medianstorleken för dessa 510 validerade CONDEL är cirka 2 804 bp, vilket visar ett varierat längdintervall för de karakteristiska deletionerna. En annan märkbar egenskap hos hCONDELs (och andra grupper av identifierade CONDELs såsom de från mus och schimpans) är att de tenderar att vara specifikt snedställda mot GC-fattiga regioner. Simuleringar visar att hCONDELs är berikade nära gener involverade i hormonreceptorsignalering och neural funktion, och nära gener som kodar för fibronektin-typ-III -eller CD80 -liknande immunglobulin C2-uppsättningsdomäner.

Påverkan hos människor

Sialinsyraförlust

Av de 510 identifierade hCONDELerna har endast en av dessa deletioner visats ta bort en 92 bp sekvens som är en del av en proteinkodande region i den humana sekvensen. Den deletion som påverkar den proteinkodande regionen hos människor resulterar i en ramförskjutningsmutation i CMAH -genen som kodar för det cytidinmonofosfat-N-acetylneurminsyra-hydroxylasliknande proteinet, ett enzym som är involverat i produktionen av N-glykolylneuraminsyra, en typ av sialinsyra . Sialinsyra är känd för att spela en avgörande roll i cellsignaleringsvägar och interaktionsprocesser. Förlusten av denna gen är uppenbar i de odetekterbara nivåerna av sialinsyra hos människor men är mycket närvarande i mus-, gris-, schimpans- och andra däggdjursvävnader och kan ge mer insikt i den historiska bakgrunden till mänsklig evolution.

Mekanismerna och tidpunkten för förekomsten av hCONDELs är inte helt klarlagda men med tanke på att konserverade icke-kodande sekvenser spelar en viktig utvecklingsroll genom reglering av gener, deras förlust i områden med deletioner, förväntas deras förlust i hCONDELs kommer att resultera i utvecklingskonsekvenser som kan observeras i mänskliga specifika egenskaper. In situ hybridiseringsexperiment utförda av Mclean et al. genom fusion av muskonstruktioner sammansmälta med basal promotor med LacZ -uttryck för hCONDELs nära androgenreceptorn (AR) locus och tillväxtstoppet och DNA-skada-inducerbart protein GADD45 gamma ( GADD45G ) lokus antyder en roll i deletioner som påverkar regulatoriska sekvenser hos människor .

Förlust av morrhår och penisryggrad

En hCONDEL belägen nära platsen för androgenreceptorgenen ( AR) kan vara ansvarig för förlusten av morrhår och penisryggar hos människor jämfört med dess nära släktingar, inklusive schimpanser. 60,7 kb hCONDEL som ligger nära AR-lokuset har visat sig vara ansvarigt för att ta bort en 5 kb-sekvens som kodar för en förstärkare för AR-lokuset. Användning av muskonstruktionen med LacZ-uttryck visade lokalisering av denna hCONDEL-region (AR-förstärkare) till mesenkymet av vibrissae - folliklar och mesodermcellerna i penisorgan.

Utvidgning av hjärnstorlek

Många hCONDELs är lokaliserade runt gener som uttrycks under kortikal neurogenes . En 3 181 bp hCONDEL som är belägen nära GADD45G-genen tar bort ett förhjärnespecifikt p300 -förstärkarbindningsställe. Avlägsnandet av denna region, känd för att fungera som en suppressor, ökar specifikt proliferationen av den subventrikulära zonen (SVZ) i septum. Förlusten av denna SVZ-förstärkarregion i en hCONDEL kan ge ytterligare insikter om rollen av DNA-sekvensförändringar som kan ha resulterat i evolution av den mänskliga hjärnan och kan ge en bättre förståelse av människans evolution.