Ghanesisk fladdermus henipavirus
| Ghanas fladdermus henipavirus | |
|---|---|
| Virus klassificering | |
| (orankad): | Virus |
| Rike : | Riboviria |
| Rike: | Orthornavirae |
| Provins: | Negarnaviricota |
| Klass: | Monjiviricetes |
| Beställa: | Mononegavirales |
| Familj: | Paramyxoviridae |
| Släkte: | Henipavirus |
| Arter: |
Ghanesisk fladdermus henipavirus
|
Ghanesiskt fladdermus-henipavirus (även känt Kumasi-virus ( KV ) tillhör släktet Henipavirus i familjen Paramyxoviridae . Mänskliga infektioner orsakas av zoonotiska händelser där viruset korsar över från en annan djurart. Därför är människan inte den medfödda värden för denna virusfamilj men i stället infekteras av perifera virusreservoarer som fladdermöss och andra bärare av viruset. När dessa virus sprids till människor genom zoonotiska händelser har de visat sig vara ett av de mest dödliga virusen med förmågan att infektera människor, med dödlighetstal mellan 50 och 100% Därför har dessa virus klassificerats som ett biosäkerhetsnivå fyra (BSL-4)-virus med avseende på dess patogenes när det infekterar människor.
Jämfört med andra henipavirus uppvisar KV reducerat ytuttryck av fästglykoproteinet (KV-G) . Det är troligt att KV-G-uttryck är försenat i det endoplasmatiska retikulumet och exporteras inte lika lätt till cellytan på grund av defekter i oligomerisering av högre ordning . Detta kan leda till minskad patogenicitet .
Uppkomst
Uppkomsten av Henipavirus sågs 1994 när ett utbrott i Australien orsakade ett infektionsutbrott hos hästar som ledde till allvarliga luftvägssjukdomar. Under detta utbrott smittades två personer och en dog. Uppkomsten av Henipavirus är fortfarande relativt ny, vilket leder till ett behov av ett större antal genomiska studier. Vid uppkomsten i Australien fann man att flygande rävar (fladdermöss) på det australiska fastlandet var den primära reservoaren för viruset genom analys av deras livmodervätska och urin. Det upptäcktes dock genom efterföljande utbrott av Henipavirus att människor inte verkar drabbas av sjukdomen direkt från flygande rävar. I alla mänskliga fall (varav fyra har varit dödliga) var den primära smittbäraren infekterade hästar. Därför verkar det som att hästar drabbas av sjukdomen från flygande rävar medan människor smittas av viruset i närheten av infekterade hästar. Detta har också ytterligare stötts av en minskning av mänsklig kontraktion av Henipavirus efter utvecklingen av ett hästvaccin mot viruset. Epidemiologiska data visar förekomsten av dessa virus i Asien, Afrika och södra Stilla havet. I flera studier har det visat sig att fladdermöss, boskap och människor bär på neutraliserande antikroppar mot Henipavirus i den ghananska regionen, vilket visar potentialen för virusets existens inom denna population.
det upptäcktes först i en zoologisk trädgård i Kumasi, Ghana i februari 2008. Guanoprover från en koloni av uppskattningsvis 400 000 fladdermöss av arten Eidolon helvum samlades in och screenades för viralt RNA . Medan 3 RNA -genom erhölls: BatPV/Eid.hel/GH10/2008 ; BatPV; Eid.hel/GH45/2008 ; och BatPV/Eid.hel/GH48/2008 , endast isolat BatPV/Eid.hel/GH10/2008 innehöll tillräckligt med RNA för att kunna kvantifieras tillförlitligt . BatPV/Eid.hel/GH10/2008 visade den högsta sekvenssparsimony till etablerade Nipah- och Hendra- henipavirusgenom . Infektiösa partiklar kunde inte isoleras i cellkultur; inga cytopatiska effekter observerades och inget viralt RNA kunde erhållas.
KV skulle vara det första kända henipavirus som upptäckts utanför den österrikiska geografiska provinsen som andra kända henipavirus är kända för att cirkulera. Serologiska bevis har tidigare antytt att henipavirus sannolikt har ett mycket bredare geografiskt område bortom områden med endemisk Nipah- och Hendra-infektion, nämligen att oupptäckta henipavirusinfektioner kan vara vanliga i Sydamerika och kontinentala Afrika .
Genom
Henipavirus innehåller ett omslutet enkelsträngat negativt-sens RNA-genom. Därför tillhör de samma genomiska grupp av virus som mässling och påssjuka, som oftare visar sig orsaka patogenes och infektion hos människor; Mässling, påssjuka och andra relaterade viruspatogener tillhör också virusfamiljen Paramyxoviridae. Det finns två patogena medlemmar av Henipavirusgenomet, Nipha Virus (NiV) och Hendra Virus (HeV). Ghanas Bat Henipavirus (GhV) är fylogenetiskt besläktat med både NiV och HeV även om det är närmast associerat med NiV. Både NiV och HeV består av ett 18,2 kb genom som kodar för sex strukturella proteiner; nukleoprotein (N), fosfoprotein (P), matrisprotein (M), fusionsprotein (F), bindningsglykoprotein (G) och det stora proteinet eller RNA-polymerasproteinet (L). Dessutom kodas tre icke-strukturella proteiner av P-genen; Två RNA-redigeringsproteiner (W och V) och på alternativt protein för öppen läsram (C). Dessa genom är bevarade i de flesta fylogenetiska medlemmarna av Henipavirus-släktet. Medan medlemmar av släktet Henipavirus är lika i struktur och proteinuppsättning har de subtil genomisk differentiering i sina nukleinsyrasekvenser. Även om det finns subtila skillnader är både HeV och NiV replikerbara i en mängd olika värdarter som dess naturliga reservoarfladdermöss, flera former av boskap och naturligtvis människor. Den zoonotiska potentialen för GhV är dock okänd eftersom det inte har förekommit några fall av överföring i Afrika från fladdermusreservoaren till någon annan organism.
GhV inträde
I likhet med alla Henipavirus uttrycker GhV två ytglykoproteiner; Fusionsproteinet (F) och vidhäftningsglykoproteinet (G). Båda dessa proteiner medierar inträdesprocessen för GhV. Liksom andra Henipavirus binder GhV-glykoproteinet G till den cellulära ytreceptorn efrin-B2. Ephrin-B2 är ett transmembrancellulärt ytreceptortyrosinkinas som ansvarar för dubbelriktad signalering under tumörbildning och andra utvecklingshändelser. Dessutom har denna familj av receptorer visat sig vara mycket konserverad bland människor och andra djur, vilket förklarar den breda överföringen av Henipavirus bland flera olika arter. Liksom de flesta höljeförsedda virus följer GhV processen för viralt inträde i cellen genom två specifika processer; Receptorbindning och membranfusion.
Attachment glycoprotein G är ett tetrameriskt transmembrandomänprotein som har en kort cytoplasmatisk N-terminal svans och ett stort C-terminalt klotformigt huvud. Denna struktur länkar samman de transmembrana och extracellulära regionerna av detta protein, vilket gör att det kan binda till Ephrin-B2-receptorn på cellytan. Dessutom skapar detta en distinktion mellan GhV och andra Henipavirus jämfört med andra medlemmar av familjen Paramyxoviridae eftersom de inte uppvisar hemagglutinat- eller neuraminidasaktivitet och därför inte binder sialinsyra, endast cellyteproteinreceptorer.
Fusionsproteinet F syntetiseras som en inaktiv prekursor F0-form innan det klyvs av cellulära proteaser till den aktiva formen vid bindning av G-proteinet till efrinreceptorn. Alla domäner av fusionsproteinet konserveras av NiV, HeV och GhV eftersom proteinet innehåller en fusionsklyvningssekvens, fusionspeptid och transmembranankardomänen.
Det minst förstådda elementet i inträdet av GhV i cellen är sambandet mellan bindningsproteinet G och fusionsproteinet F. Därför har två modeller etablerats för detta viruss inträde: "clamp"-modellen och "provokatören" modell. I "clamp"-modellen aktiveras F-proteinet genom avlägsnande av en inhibitor vid fastklämning av bindningsproteinet till cellytreceptorn. "Provocateur"-modellen belyser en positiv konformationsförändring av F-proteinet vid bindning av protein G till cellytans receptor. I båda fallen aktiveras F-proteinet på något sätt genom att G-proteinet fästs vid cellens ytreceptor, vilket orsakar frisättning av fusionspeptiden, vilket tillåter viruset att föras in i cellen genom endocytos.
Även om denna process är mycket effektiv i HeV och NiV, vilket leder till en bred tropism och effektiv infektion av viruset inom värden, uppvisar GhV en mindre effektiv inträdesprocess. Medan HeV och NiV har stark fusionsaktivitet med en mängd olika värdceller, är GhV begränsad till ett begränsat värdområde och replikerar endast i vissa fladdermusceller. Detta har visat sig vara ett resultat av ett otillräckligt uttryck av GhV-bindningsprotein G på virusets yta. Med mindre bindningsprotein närvarande skulle effektiviteten av cell-cell-virusmedierad fusion vara mindre än optimal för viral överföring. Vidare skulle lägre uttryck av G-proteinet begränsa dess interaktion med fusionsprotein F, vilket begränsar virusets förmåga att fusionera med värdcellmembranet, vilket minskar dess förmåga till cellulärt inträde via receptormedierad endocytos. Dessutom visade en liten förändring i den cytoplasmatiska domänen en begränsning i G-proteinernas förmåga att aktivera fusionsproteinet F vid bindning till värdcellmembranreceptorn efrin-B2. Därför är och har GhV begränsats till dess medfödda reservoar av fladdermusarter vilket begränsar dess zoonotiska potential att infektera andra djur och människor.
GhV-replikering
När virus kommer in i cellen kan RNA-replikation inträffa. Som ett negativt-strängat RNA-virus tar GhV med sig sitt eget RNA-beroende RNA-polymeras in i cellen. Tre proteiner är väsentliga för GhV-replikation: nukleokapsidproteinet (N), fosfoproteinet (P) och det RNA-beroende RNA-polymeraset (RdRp) (L). Det har visats att GhV och andra Henipavirus RdRp har en tvåfaldig funktion, RNA-transkription till mRNA och RNA-replikation av genomet. Transkriptaskomplexet är sammansatt av L- och P-proteiner och är ansvarigt för omvandlingen av RNA-genomet med negativ känsla till mRNA för att översättas till virala proteiner. Som ett replikas är proteinkomplexet ansvarigt för skapandet av genomiskt och antigenomiskt RNA med dess efterföljande inkapsling i N-proteiner. Nivån av N-proteiner är en begränsande komponent i förändringen från transkriptas till replikas; Med mer N-protein finns det större replikasaktivitet. Dessutom kan replikation förekomma i en mängd olika cellinjer och typer eftersom efrin-B2-receptorn är mycket konserverad bland celltyper. Därför är replikationen begränsad till celler som uttrycker efrin-B2-receptorn. Detta har hittats i respiratoriska endotelceller för HeV och NiV där patogenesen är störst. Detta har dock inte upptäckts för GhV.
Henipavirus symtom och patogenes
Infektion med ett Henipavirus, såsom det mer patogena HeV och NiV, kan leda till vaskulit, nekros, trombos, såväl som hjärnparenkymskador i samband med bildandet av gigantiska flerkärniga celler. Dessutom orsakar Henipavirus allvarlig respiratorisk patogenes med effekter på vaskulära vävnader. Infektion av vaskulära endotelceller leder till cellulär funktionsstörning och apoptos som orsakar stora mängder vaskulär inflammation. Medan patogenesen är allvarlig i HeV och NiV, har GhV inte visats orsaka dessa symtom hos andra djur på grund av mindre förmåga att replikera i andra värdar utanför den naturliga fladdermusreservoaren.