Familjär eosinofili
| Familjär eosinofili | |
|---|---|
| Andra namn | EOS |
Familjär eosinofili är en sällsynt medfödd sjukdom som kännetecknas av närvaron av ihållande förhöjda eosinofilinivåer i blodet som når diagnostiska intervall för eosinofili (dvs. 500-1500/mikroliter) eller, mycket vanligare, hypereosinofili (dvs >1 500/mikroliter). Även om höga eosinofilnivåer är förknippade med vissa sjukdomar och anses bidra till vävnadsförstörelsen som finns i många andra eosinofilirelaterade sjukdomar (se klonal eosinofili ), är kliniska manifestationer och vävnadsförstöring relaterade till eosinofili vid familjär eosinofili ovanlig: denna genetiska sjukdom är vanligtvis har en benign fenotyp och förlopp jämfört med andra medfödda och förvärvade eosinofila sjukdomar.
Presentation
Individer med familjär eosinofili uppvisar hypereosinofili förmodligen från födseln (tidigaste dokumentation vid 4 månaders ålder). Förhöjda blodnivåer av eosinofiler är anmärkningsvärt stabila över tid hos drabbade familjemedlemmar. Dessa individer detekteras i allmänhet på rutinmässiga blodkroppar och vid tidpunkten för diagnosen förekommer utan symtom eller åtminstone inga symtom relaterade till deras eosinofili. Deras blodcellstal är normalt normalt förutom antalet eosinofiler som sträcker sig mellan ~2000 och 5000 celler/mikroliter (normalt <450 celler/mikroliter). Perifera blodutstryk avslöjade att eosinofiler visade normal morfologi, ett fynd som skiljer sig tydligt från många andra typer av hypereosinofili där blodutstryk ofta visade omogna blodkroppar och eosinofiler som visar tydligt onormala områden av cytoplasmatisk clearing. Ultrastrukturella förändringar som är karakteristiska för eosinofilaktivering (t.ex. bitvis degranulering av eosinofiler och ökningar av antalet lipidkroppar ), andra eosinofilaktiveringsmarkörer (t.ex. förhöjda serumnivåer av eosinofilhärlett neurotoxin och huvudprotein ) och ökat uttryck av en markör för T-cellsaktivering, interleukin-2-receptor alfakedja , saknas hos individer med familjär eosinofili men är vanlig vid andra typer av hypereosinofili.
Medföljande sjukdomar
Trots att de allmänt anses vara ett benignt uttryck för eosinofili, har isolerade fall av familjemedlemmar med familjär eosinofili drabbats av vävnadsdysfunktioner som ofta är förknippade med mer patologiska former av eosinofili. Dessa dysfunktioner inkluderar dödlig endomyokardiell fibros , valvulär hjärtsjukdom och försämrad motorisk och/eller sensorisk funktion i hudområden som betjänas av perifera nerver. Tre patienter med hjärtvävnad för patologisk undersökning hade eosinofil infiltration eller fibros i hjärtats endomyokardium . En patient som plötsligt dog hade obduktionsfynd av eosinofil infiltration inte bara i hjärtat utan också i lungorna, mag-tarmkanalen och hjärnhinnorna . Det är oklart om dessa vävnadsskador berodde på primära eosinofilinfiltrationer eller eosinofilinfiltrationer sekundära till andra orsaker.
Genetik
Familjär eosinofili är en autosomal dominant sjukdom. Studier av familjekartläggning av genetisk kopplingsgen lokaliserar genen som är ansvarig för denna sjukdom till kromosom 5 i position q31-q33, mellan markörerna D5S642 och D5S816. Studier av andra störningar associerade med höga nivåer av blodeosinofiler (t.ex. barndomsastma, schistosomiasis ) har på samma sätt kopplat eosinofili till q31-q33-området på kromosom 5. 5q31-q33-regionen innehåller ett genkluster för cytokiner , interleukin3 , interleukin3 . 5 , och granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor . Var och en av dessa gener fungerar för att främja proliferation och differentiering av eosinofila prekursorceller. hittades inga genpolymorfismer inom promotorerna , exonerna eller intronerna av dessa 3 gener eller i regionernas IL-3/GM-CSF- förstärkare . Utöver dessa studier hade 8 drabbade medlemmar av en familj med familjär eosinofili perifera blod- eller benmärgsceller som bar samma kromosomavvikelse, en pericentrisk inversion av kromosom 10, inv (10) (p11.2q21.2). Innebörden och förhållandet, om något, av denna inversion till familjär eosinofili är oklart.
Patofysiologi
Tidigare studier fann inga tecken på onormala blodnivåer av interleukin 5, interleukin 3 eller granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor. En nyare studie använde en känsligare analys för interleukin 5 för att jämföra medlemmar av en enda utökad familj med några medlemmar som saknar sjukdomen. Studien fann att medlemmar med sjukdomen hade: a) perifera mononukleära blodceller såväl som T-hjälparceller (stor fysiologisk källa till interleukin 5), CD8+-celler , CD14+-celler och CD19 +-celler som uttryckte höga nivåer av budbärar-RNA för interleukin 5 medan deras perifera mononukleära blodceller uttryckte normala nivåer av budbärar-RNA för RAD50, en gen i omedelbar närhet av IL-5; b) förhöjda serumnivåer av interleukin 5 såväl som löslig interleukin 5 receptor alfa subenhet ; och c) medfödda lymfoida celler (även viktiga fysiologiska källor för interleukin 5) som producerade ökade mängder interleukin 5 som svar på stimulering. En andra familj med asymtomatisk eosinofili under tre generationer uppvisade likaså ökad produktion av interleukin 5. Dessa studier tyder på att den oreglerade överproduktionen av interleukin 5 av mononukleära blodceller är en underliggande orsak till eosinofili som finns i åtminstone vissa familjer med denna sjukdom.
Diagnos
Diagnosen familjär eosinofili vilar på a) familjär klustring av sjukdomen; b) uteslutning av "familjeförvärvad eosinofili" (dvs eosinofili på grund av kronisk parasit eller andra angrepp som drabbar flera familjemedlemmar); c) avsaknad av eosinofilinducerad vävnadsförstöring såsom den som inträffar vid det hypereosinofila syndromet ; d) frånvaro av tecken eller symtom på andra ärftliga eosinofilier (t.ex. hyperimmunoglobulin E-syndrom , Omenn-syndrom ), Wiskott-Aldrichs syndrom och många andra primära immunbristsyndrom ); och d) brist på bevis för reaktiva eosinofilier (t.ex. allergirelaterade ), neoplastiska eosinofilier (t.ex. eosinofil leukemi , klonal eosinofili ) eller eosinofili associerad med olika hematologiska och icke-hematologiska maligniteter som beskrivs i orsaker till eosinofili .
Behandling
Eftersom longitudinella data, inklusive antal eosinofiler som erhållits under 20- till 30-årsperioder hos vissa familjemedlemmar, visar anmärkningsvärd stabilitet i det absoluta eosinofilantalet utan tecken på sjukdom som kan tillskrivas eosinofilrelaterad vävnadsskada, kan terapi för att sänka antalet eosinofiler som t.ex. Kortikosteroider , tyrosinkinashämmare och antikroppar riktade mot interleukin 5 har i allmänhet inte använts för att behandla familjär eosinofili. En patient med allvarliga hjärtskador behandlades med en kortikosteroid men dog kort därefter. Familjär eosinofili som inte är associerad med möjliga eosinofilrelaterade vävnadsskador kanske inte kräver läkemedelsbehandling, de fall med sådana vävnadsskador, föreslås det, bör övervägas för sådana ingrepp. I samtliga fall rekommenderas dock regelbunden uppföljning av störningen starkt.