Epoxidation med dioxiraner

Epoxidation med dioxiraner hänvisar till syntesen av epoxider från alkener med hjälp av treledade cykliska peroxider, även kända som dioxiraner .

Dioxiraner är treledade cykliska peroxider som innehåller en svag syre-syrebindning. Även om de kan åstadkomma oxidationer av heteroatomfunktionalitet och till och med kol-vätebindningar, används de mest som epoxideringsmedel av alkener. Dioxiraner är elektrofila oxidanter som reagerar snabbare med elektronrika än elektronfattiga dubbelbindningar; dock kan båda klasserna av substrat epoxideras inom en rimlig tidsram. Dioxiraner kan framställas och isoleras eller genereras in situ från ketoner och kaliumperoximonosulfat ( Oxone ) . In situ- preparat kan vara katalytiska i keton, och om ketonen är kiral äger enantioselektiv epoxidation rum. Den funktionella gruppkompatibiliteten för dioxiraner är något begränsad, eftersom sidooxidationer av aminer och sulfider är snabba. Icke desto mindre är protokoll för dioxiranoxidationer helt metallfria. De vanligaste dioxiranerna som används för syntes är dimetyldioxiran (DMD) och metyl(trifluorometyl)dioxiran (TFD).

Mekanism och stereokemi

Mekanismen för epoxidation med dioxiraner involverar sannolikt samordnad syreöverföring genom ett spiroövergångstillstånd . När syreöverföring sker är oxiranens plan vinkelrät mot och delar planet för alken-pi-systemet. Konfigurationen av alkenen bibehålls i produkten, vilket utesluter långlivade radikalintermediärer. Dessutom har spiroövergångstillståndet använts för att förklara känslan av selektivitet i enantioselektiva epoxidationer med kirala ketoner.

Stereoselektiva varianter

Diastereoselektiv epoxidation kan uppnås genom användning av alkenutgångsmaterial med diastereotopiska ytor. När racemisk 3-isopropylcyklohexen utsattes för DMD-oxidation var trans- epoxiden, som resulterade från angrepp på den mindre hindrade ytan av dubbelbindningen, huvudprodukten.

Enantioselektiv epoxidation med dioxiraner utnyttjar en av två strategier: (1) oxidation genom DMD av en kiral metallkatalysator följt av epoxidation, eller (2) epoxidation av kirala dioxiraner, som genereras in situ från en katalytisk mängd keton och en stökiometrisk mängd av en terminal oxidant). Mnsalen- komplex har använts med framgång för att genomföra den första strategin.

Många av de bästa ketonerna för den andra strategin kommer från kolhydrater. Till exempel Shis katalysator 1 härledd från fruktos och epoxiderar både di- och trisubstituerade alkener med hög enantioselektivitet.

Omfattning och begränsningar

Dioxiraner kan antingen framställas i förväg eller genereras in situ för epoxidationsreaktioner. I de flesta fall måste ett tvåfassystem sättas upp för in situ epoxidationer, eftersom KHSO ₅ inte är lösligt i organiska lösningsmedel. Sålunda kommer substrat eller produkter som är känsliga för hydrolys inte att överleva in situ epoxidationer. Detta avsnitt beskriver epoxidationsförhållanden för alkener med elektrondonerande eller -avdragande substituenter, som båda kan epoxideras med dioxiraner i antingen stökiometrisk eller katalytisk mod.

Även om dioxiraner är mycket elektrofila, epoxiderar de både elektronrika och elektronfattiga alkener med bra utbyte (även om de senare reagerar mycket långsammare). Elektronfattiga epoxidprodukter uppvisar också förbättrad hydrolytisk stabilitet, vilket innebär att de ofta kan överleva in situ -förhållanden. Epoxidationer av elektronrika dubbelbindningar har gett mellanprodukter av Rubottom-oxidation . Vid hydrolys ger dessa siloxiepoxider a-hydroxiketoner.

Elektronfattiga dubbelbindningar tar mycket längre tid att epoxidera. Upphettning kan användas för att uppmuntra oxidation, även om reaktionstemperaturen aldrig bör överstiga 50 °C, för att undvika nedbrytning av dioxiranen.

Alkener bundna till både elektronbortdragande och -donerande grupper tenderar att bete sig som de förra, vilket kräver långa oxidationstider och ibland viss uppvärmning. Liksom elektronfattiga epoxider är epoxidprodukter från denna klass av substrat ofta stabila med avseende på hydrolys.

I substrat som innehåller multipla dubbelbindningar kan den mest elektronrika dubbelbindningen vanligtvis selektivt epoxideras.

Epoxidationer som använder vattenhaltig oxon och en katalytisk mängd keton är lämpliga om en specialiserad dioxiran måste användas (som i asymmetriska tillämpningar) eller om isolering av dioxiranen är obekväm. Hydrolytisk sönderdelning av epoxidationsprodukten kan med fördel användas.

Syntetiska applikationer

Diastereoselektiv DMD-epoxidation av en kiral omättad keton applicerades på syntesen av verrucosan-2β-ol.

Enantioselektiv dioxiranepoxidation är kritisk i en syntetisk sekvens som leder till en analog av glabrescol. Sekvensen producerade glabrescol-analogen i 31 % totalt utbyte i endast två steg.

Jämförelse med andra metoder

Dioxiranepoxidation är mycket mångsidig och kan jämföras med relaterade persyraoxidationer i många avseenden. Persyror genererar sura biprodukter, vilket innebär att syralabila substrat och produkter måste undvikas. Dioxiranepoxidationer med användning av isolerat oxidationsmedel kan utföras under neutrala förhållanden utan behov av vattenhaltig buffring. Katalytiska dioxiranoxidationer kräver dock vatten och är inte lämpliga för hydrolytiskt instabila substrat.

Vissa metoder är väl lämpade för oxidation av elektronrika eller elektronfattiga dubbelbindningar, men få är lika effektiva för båda klasserna av substrat som dioxiraner. Weitz-Scheffer-förhållanden (NaOCl, H ₂ O ₂ /KOH, tBuO ₂ H/KOH) fungerar bra för oxidationer av elektronfattiga dubbelbindningar, och sulfonylsubstituerade oxaziridiner är effektiva för elektronrika dubbelbindningar.

Metallbaserade oxidanter är ofta mer effektiva än dioxiranoxidationer i katalytiskt läge; men miljöovänliga biprodukter genereras vanligtvis. Inom området för asymmetriska metoder överträffar både Sharpless epoxidation och Jacobsen epoxidation asymmetriska dioxiranoxidationer i enantioselektivitet. Dessutom är enzymatiska epoxidationer mer enantioselektiva än dioxiranbaserade metoder; emellertid är driftssvårigheter och låga utbyten ibland förknippade med enzymatiska oxidationer

Experimentella förhållanden

Dioxiraner genereras genom att kombinera ketonprekursorn med en buffrad vattenlösning av KHSO ₅ . De flyktiga dioxiranerna DMD och TFD isoleras via destillation av den råa reaktionsblandningen. Baeyer-Villiger-oxidation kan konkurrera med dioxiranbildning. När de väl isolerats förvaras dioxiraner i lösningar av motsvarande ketoner och torkas med molekylsiktar. Luftfri teknik är onödig om inte substratet eller produkten är luftkänslig eller hydrolytiskt labil, och de flesta oxidationer utförs utomhus i Erlenmeyer-kolvar.

Oxidationer med in situ genererade dioxiraner är mer bekväma än isoleringsmetoder, förutsatt att substratet är stabilt mot hydrolys. Reaktioner kan antingen utföras i verkligt tvåfasiga medier med mekanisk omrörning, eller i ett homogent medium som härrör från vatten och ett blandbart organiskt lösningsmedel, såsom acetonitril . Asymmetriska epoxidationer utförs vanligen under de senare betingelserna. Vissa ketonkatalysatorer är mer beständiga under något grundläggande homogena betingelser.