EPHX1

EPHX1
-identifierare
	, EPHX, EPOX, HYL1, MEH, epoxidhydrolas 1
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Epoxidhydrolas 1 är ett enzym som kodas av EPHX1 -genen hos människor.

Fungera

Epoxidhydrolas spelar en viktig roll i både aktivering och avgiftning av exogena kemikalier som polycykliska aromatiska kolväten .

Upptäckt

Mikrosomalt epoxidhydrolas 1 (EPHX1) isolerades först av Watabe och Kanehira från kaninlever och renades senare även från mänsklig lever och karakteriserades. EPHX1 tillhör familjen α/β-hydrolaser och omvandlar epoxider till dioler.

Vävnadsfördelning

EPHX1-protein kan hittas övervägande i membranfraktionen av det endoplasmatiska retikulumet hos eukaryota celler. Dess uttryck hos däggdjur är i allmänhet högst i levern, följt av binjure , lunga, njure och tarm. Det hittades också i bronkiala epitelceller och övre mag-tarmkanalen. EPHX1-uttryck är individuellt variabelt bland människor och det kan induceras blygsamt av kemikalier som fenobarbital, β-naftoflavon, bensantracen, transstilbenoxid, etc.

Genstruktur och ontologi

Mänskliga EPHX1 -ortologer hittades i 127 organismer. Humant mikrosomalt epoxidhydrolas kodas av EPHX1-genen lokaliserad på kromosom 1 (1q42.12). Tre transkriptionsvarianter som skiljer sig åt i den 5'-otranslaterade regionen har identifierats med en längd på 455 aminosyror.

Fungera

Omvandling av epoxider till trans-dihydrodioler ger en prototypisk EPHX1-reaktion. EPHX1 har bred substratspecificitet. EPHX1 avgiftar lågmolekylära kemikalier, t.ex. butadien, bensen, styren, etc., men mer komplexa föreningar som polycykliska aromatiska kolväten är ganska bioaktiverade till genotoxiska arter.

EPHX1 förmedlar den natriumberoende transporten av gallsyror till hepatocyter . Androstenoxid och epoxiestratrienol har visats som endogena EPHX1-substrat. EPHX1 metaboliserar också endocannabinoid 2-arakidonoylglycerol till arakidonsyra och kan spela en viktig roll i den endocannabinoida signalvägen.

Klinisk signifikans

Mutationer i EPHX1 har kopplats samman med havandeskapsförgiftning , förhöjda blodnivåer av gallsalter (dvs hyperkolanemi), fetalt hydantoinsyndrom och difenylhydantointoxicitet . Funktionella singelnukleotidpolymorfier (SNP) i EPHX1 har hittats och studerats ofta. Två SNP:er - Y113H (rs1051740, T337C) och H139R (rs2234922, A416G) - verkade påverka EPHX1-aktivitet in vitro och deras kombination användes för härledning av EPHX1-aktivitet. Deras funktionella effekt bekräftades dock inte i humana levermikrosomer.

På grund av EPHX1-rollen i metabolismen av procarcinogener och förekomsten av genvariationer med funktionell effekt har ett antal associationsstudier genomförts. Signifikanta samband mellan EPHX1 SNPs och risken för cancer i lungor, övre matsmältningsorganen, bröst- och äggstockscancer har observerats i olika populationer. Metaanalyser bekräftade samband mellan rs1051740 och rs2234922 SNP med risken för lungcancer. Metaanalyser som inte rapporterar något samband mellan dessa SNP med risk för matstrupscancer och levercellscancer har också rapporterats). Genetiskt förutsagd låg EPHX1-aktivitet var associerad med ökad risk för att utveckla tobaksrelaterad cancer hos rökare från 47089 danska individer. Ny metaanalys omfattande 8 259 patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och 42 883 kontroller rapporterade att den förutspådda långsamma aktiviteten EPHX1-fenotypen är en signifikant riskfaktor för KOL i kaukasiska, men inte i asiatisk befolkning. EPHX1-uttryckets roll i patogenesen av neurodegeneration som Alzheimers sjukdom, metamfetamininducerat läkemedelsberoende och cerebral metabolism av epoxieikosatriensyror föreslogs. Modulering av metabolism av epoxieikosatriensyror av EPHX1 kan störa t.ex. signalöverföring av neuroner, vasodilatation, kardiovaskulär homeostas och inflammation. Omvandling av den nuvarande kunskapen om EPHX1 till kliniska tillämpningar är dock begränsad av bristen på kristallstruktur hos enzymet och av de komplexa relationerna mellan dess genotyp och fenotyp.

Vidare läsning

•     Seidegård J, Ekström G (1997). "Rollen av mänskliga glutationtransferaser och epoxidhydrolaser i metabolismen av främlingsfientliga läkemedel" . Environ. Hälsoperspektiv . 105 Suppl 4: 791–9. doi : 10.2307/3433285 . JSTOR 3433285 . PMC 1470052 . PMID 9255563 .
•   Wormhoudt LW, Commandeur JN, Vermeulen NP (1999). "Genetiska polymorfismer av humant N-acetyltransferas, cytokrom P450, glutation-S-transferas och epoxidhydrolasenzymer: relevans för xenobiotisk metabolism och toxicitet". Crit. Rev. Toxicol . 29 (1): 59–124. doi : 10.1080/10408449991349186 . PMID 10066160 .
•   Wilson NM, Omiecinski CJ (1989). "Xenobiotisk mikrosomalt epoxidhydrolas: 5'-sekvens av den mänskliga genen". Biochim. Biophys. Acta . 1008 (3): 357–8. doi : 10.1016/0167-4781(89)90029-8 . PMID 2758034 .
•    Strickler SM, Dansky LV, Miller MA, Seni MH, Andermann E, Spielberg SP (1985). "Genetisk predisposition för fenytoin-inducerade fosterskador". Lancet . 2 (8458): 746–9. doi : 10.1016/S0140-6736(85)90629-4 . PMID 2864485 . S2CID 1073260 .
•    Jackson MR, Craft JA, Burchell B (1987). "Nukleotid- och härledd aminosyrasekvens av mikrosomalt epoxidhydrolas i levern" . Nucleic Acids Res . 15 (17): 7188. doi : 10.1093/nar/15.17.7188 . PMC 306212 . PMID 3502697 .
•   Hassett C, Robinson KB, Beck NB, Omiecinski CJ (1994). "Den mänskliga mikrosomala epoxidhydrolasgenen (EPHX1): fullständig nukleotidsekvens och strukturell karakterisering". Genomik . 23 (2): 433–42. doi : 10.1006/geno.1994.1520 . PMID 7835893 .
•    McGlynn KA, Rosvold EA, Lustbader ED, Hu Y, Clapper ML, Zhou T, Wild CP, Xia XL, Baffoe-Bonnie A, Ofori-Adjei D (1995). "Känslighet för hepatocellulärt karcinom är associerad med genetisk variation i den enzymatiska avgiftningen av aflatoxin B1" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (6): 2384–7. Bibcode : 1995PNAS...92.2384M . doi : 10.1073/pnas.92.6.2384 . PMC 42488 . PMID 7892276 .
•   Gaedigk A, Spielberg SP, Grant DM (1994). "Karakterisering av den mikrosomala epoxidhydrolasgenen hos patienter med antikonvulsiva biverkningar". Farmakogenetik . 4 (3): 142–53. doi : 10.1097/00008571-199406000-00005 . PMID 7920694 .
•   Krovat BC, Tracy JH, Omiecinski CJ (2000). "Fingeravtryck av cytokrom P450 och mikrosomalt epoxidhydrolasgenuttryck i mänskliga blodkroppar" . Toxicol. Sci . 55 (2): 352–60. doi : 10.1093/toxsci/55.2.352 . PMID 10828267 .
•   Hattori N, Fujiwara H, Maeda M, Fujii S, Ueda M (2000). "Epoxidhydrolas påverkar östrogenproduktionen i människans äggstock" . Endokrinologi . 141 (9): 3353–65. doi : 10.1210/endo.141.9.7682 . PMID 10965908 .
•    Belmahdi F, Chevalier D, Lo-Guidice JM, Allorge D, Cauffiez C, Lafitte JJ, Broly F (2000). "Identifiering av 6 nya polymorfismer, g.11177G>A, g.14622C>T (R49C), g.17540T>C, g.17639T>C, g.30929T>C, g.31074G>A (R454Q), i den humana mikrosomala epoxidhydrolasgenen (EPHX1) i en fransk population" . Brum. Mutat . 16 (5): 450. doi : 10.1002/1098-1004(200011)16:5<450::AID-HUMU28>3.0.CO;2-1 . PMID 11058921 . S2CID 26515784 .
•   Sarmanová J, Benesová K, Gut I, Nedelcheva-Kristensen V, Tynková L, Soucek P (2001). "Genetiska polymorfismer av biotransformationsenzymer hos patienter med Hodgkins och non-Hodgkins lymfom" . Brum. Mol. Genet . 10 (12): 1265–73. doi : 10.1093/hmg/10.12.1265 . PMID 11406608 .
•   Farin FM, Janssen P, Quigley S, Abbott D, Hassett C, Smith-Weller T, Franklin GM, Swanson PD, Longstreth WT, Omiecinski CJ, Checkoway H (2001). "Genetiska polymorfismer av mikrosomalt och lösligt epoxidhydrolas och risken för Parkinsons sjukdom". Farmakogenetik . 11 (8): 703–8. doi : 10.1097/00008571-200111000-00009 . PMID 11692079 .