Donnatal

Donnatal är ett kombinationsläkemedel som ger naturliga belladonnaalkaloider i ett specifikt fast förhållande kombinerat med fenobarbital för att ge perifer antikolinerg / kramplösande verkan och mild sedering. Donnatal tillverkas för Concordia Pharmaceuticals av IriSys, LLC. Det finns som tabletter och 5 ml elixir. Aktiva ingredienser är listade som: fenobarbital (16,2 mg), hyoscyaminsulfat (0,1037 mg), atropinsulfat (0,0194 mg) och skopolaminhydrobromid (0,0065 mg). De två sistnämnda ingredienserna finns i växter av familjen Solanaceae , såsom belladonna .

Indikation

Baserat på en granskning av detta läkemedel av National Academy of Sciences–National Research Council och/eller annan information, har FDA klassificerat indikationerna enligt följande: "möjligen" effektiv: För användning som tilläggsterapi vid behandling av irritabel tarm (irritabel) kolon, spastisk kolon, slemkolit) och akut enterokolit. Kan också vara användbar som tilläggsterapi vid behandling av duodenalsår.

Historia

Klinisk forskning med kombinationer av Belladonna-alkaloider och fenobarbital

Kliniska studier har utförts på olika kombinationer av belladonnaalkaloider och fenobarbital under de senaste 70 åren. Till exempel har Steigmann et al. utvärderade en kombination av 0,25 mg belladonnaalkaloider och 50 mg fenobarbital på gastrointestinala symtom hos 93 patienter. Populationen inkluderade 33 IBS-patienter. Arton av 33 patienter rapporterade fullständig lindring av symtomen och 13 rapporterade rättvist svar med partiell lindring inom 24 timmar. Endast 2 IBS-patienter rapporterade inget svar. En liten bedömning av fördröjd frisättning av 0,4 mg belladonna-alkaloider och ~60 mg fenobarbital (1 korn) gjordes hos patienter med funktionella GI-störningar (dvs. gastrisk hyperaciditet, dyspepsi, pyros, gassmärtor och epigastrisk besvär. Totalt sett 23 av 25 patienter rapporterade fullständig eller signifikant lindring av symtom. Hock undersökte också effekten av 0,25 mg belladonna-alkaloider och 50 mg fenobarbital-formulering med fördröjd frisättning hos 82 kliniska patienter med olika gastrointestinala störningar inklusive "funktionell besvär" under 27 månader. Av de totalt 82 patienterna, 33 patienter rapporterade 50-75% och 20 rapporterade en 75-100% förbättring.Det fanns specifika rapporter om förbättringar i smärta och tarmvanor hos över hälften av patienterna.

En av de tidigaste randomiserade dubbelblinda kliniska prövningarna av belladonnaalkaloider + fenobarbital gjordes 1959 av Lichstein et al. Studien involverade 75 patienter med instabil tarm (vars symtom är typiska eller liknar en nuvarande diagnos av IBS) för att undersöka kombinationsbehandlingen av ett antikolinergika med tillägg av fenobarbital mot placebo under 15 månader. Av dessa patienter behandlades 20 med placebo, 43 behandlades med 50 mg fenobarbital i kombination med 0,25 mg Belladonna-alkaloider, och 12 fick båda behandlingarna (patienter som saknade svar bytte behandling). Av de som endast fick belladonnaalkaloider/fenobarbital rapporterade 75,6% en genomsnittlig förbättring (2+ eller bättre) i alla kategorier. Endast bland placebopatienterna rapporterade endast 29,8% genomsnittlig förbättring av symtomen. När förbättringen utvärderades kliniskt rapporterades 69 % av patienterna med belladonnaalkaloider/fenobarbital förbättras jämfört med 24 % av placebopatienterna. För de 12 patienter som bytte behandling, fann man att de ursprungligen fick placebo och bytte till behandlingsterapi. Medan de fick placebo rapporterade 11,1 % av patienterna en genomsnittlig förbättring, medan 55,5 % rapporterade en genomsnittlig förbättring av behandlingsterapin. Författarna noterade att svaret för patienter på placebo var ganska snabbt med omedelbara effekter. Vidare noterade de att bland patienter med diarré rapporterade 100% en förbättring medan 53,2% av de med förstoppning rapporterade en förbättring. Hos flera patienter med förstoppning gavs även fibrer och laxermedel. Hos patienter där förstoppning var det främsta klagomålet, noterade författarna att de inte svarade.

Flera fallserier med kontors-belladonna-alkaloider gav också positiva resultat för nästan 1 000 patienter på effekten av belladonna-alkaloider och fenobarbitalformuleringar i colon irriterad, andra funktionella störningar och mag/duodenal.

Donnatal klinisk forskning

AH Robins utvecklade och började marknadsföra Donnatal® på 1940-talet. Två studier har utförts under åren specifikt med Donnatal®-formuleringen. Steigmann och Kaminski undersökte den antisekretoriska effekten av 0,1296 mg belladonnaalkaloider + 16,2 mg fenobarbital (Donnatal®) hos patienter med magsår, motilitet hos en undergrupp av patienter och kliniska effekter hos alla patienter (N =176). Av IBS-patienterna (n =66) fann man ett rapporterat bra svar med fullständig lindring hos 53 % av manliga patienter och 58 % av kvinnliga patienter. Rättvis svar med partiell förbättring noterades hos 37 % av manliga patienter och 34 % av kvinnliga patienter. Inget svar rapporterades hos 10 % av manliga och 8 % av kvinnliga IBS-patienter. Det noterades få biverkningar och 8 % rapporterade muntorrhet. Doserna reducerades hos patienter som rapporterade dåsighet (10 %) samt 1 patient som rapporterade synstörningar. I övrigt tolererades formuleringen väl.

Donnatal är också en vanlig komponent i en GI-cocktail som används på akutmottagningar. År 1976 var Donnatal ett av de 25 mest förskrivna läkemedlen i USA. Det har sedan dess ersatts av H 2 -antagonister och protonpumpshämmare, som är mer effektiva och saknar många av fenobarbitals negativa effekter.

En fyra veckor lång multicenter, randomiserad placebokontrollerad studie av Turner et al. jämförde Donnatal®-tabletter (hyoscyaminsulfat - 0,1037 mg; atropinsulfat - 0,0194 mg; skopolaminhydrobromid - 0,0065 mg och fenobarbital - 16,2 mg) med belladonna-alkaloider enbart (hyoscyaminsulfat - 0,006 mg sulfat - 0,0 mg 0,9 mg sulfat, 0,0 mg 0,4 mg sulfat och 0,4 mg. hydrobromid - 0,0065 mg enbart fenobarbital (16,2 mg) och placebo. Intent-to-treat-populationen på 204 IBS-patienter utvärderades med avseende på smärta (kramper), svårighetsgrad av smärta nattetid och dagtid, tarmrörelsefrekvens och med en global utvärdering av en läkare av förbättring som svar på behandlingen. Svaret för förbättring av smärta var blandat för alla grupper efter 1 dag. Efter 1 dag uppvisade patienterna signifikant förbättring i dag- och nattsmärta samt läkares globala utvärdering när de tog Donnatal®-tabletter och belladonna-alkaloider, men fenobarbitalgruppen var också statistiskt bättre för dag- och nattsmärta, och placebogruppen för dagsmärta. Kvinnor som tog Donnatal®-tabletter hade fyra gånger större risk att uppleva veckor fria från smärta under dagen jämfört med enbart fenobarbital och dubbelt så stor sannolikhet att uppleva veckor fria från nattsmärta jämfört med belladonnaalkaloider. Endast fenobarbitalgruppen visade en signifikant förändring i smärttyp jämfört med belladonnaalkaloider i slutet av studien med en ungefärlig svarsfrekvens på 48 %. Patienter på Donnatal®-tabletter, belladonna-alkaloider och placebo hade alla icke-signifikanta (p > 0,149) förändringar till matt smärta, 39,5 %, 52,3 % respektive 40,4 % jämfört med belladonna-alkaloider eline. Hanar visade också ett större svar för smärtfria veckor på fenobarbital jämfört med Donnatal®-tabletter. Alla grupper visade en förbättring av tarmrörelsefrekvensen.

FDA-status

Donnatal® anses vara en del av DESI-läkemedelskategorin och är för närvarande listad som ett av 14 läkemedel som fortfarande är under utvärdering av FDA. Som svar på frågor från FDA om Donnatal®s effekt lämnade AH Robins Co. in förkortade nya läkemedelsansökningar för Donnatal®-tabletter (ANDA 86-676), kapslar (ANDA 86-677) och Elixir (ANDA 86-661). Dessa ANDA, med undantag för kapselformuleringen, är fortfarande i kraft idag och FDA har inte ändrat granskningsstatusen för Donnatal® som villkorligt godkänd för dess indikation.

Den 29 september 2011 utfärdade FDA en ny vägledning med avseende på DESI-kategorin. Detta hindrade i själva verket några nya DESI-formuleringar att komma in på marknaden. FDA har också uttalat att DESI-läkemedel inte har några terapeutiska likvärdiga läkemedel listade i "Orange Book". I sin beskrivning av terapeutisk ekvivalens citerar FDA specifikt Donnatal®. Därför anses alla så kallade generiska läkemedel på marknaden med liknande formuleringar som DESI-läkemedel som olagliga läkemedel eftersom FDA inte har granskat deras sammansättning eller terapeutiska likvärdighet.

Donnatal, även om den innehåller fenobarbital, är undantagen från lagen om kontrollerade ämnen på grund av de belladonnaalkaloider som finns i formuleringen.

externa länkar