Cyclin D/Cdk4

Cyclin D/Cdk4- komplexet är en multiproteinstruktur som består av proteinerna Cyclin D och cyklinberoende kinas 4, eller Cdk4 , ett serin-treoninkinas. Detta komplex är ett av många cyklin/cyklinberoende kinaskomplex som är "hjärtan i cellcykelkontrollsystemet" och styr cellcykeln och dess utveckling. Som namnet antyder är det cyklinberoende kinaset endast aktivt och kan fosforylera sina substrat när det är bundet av motsvarande cyklin. Cyclin D/Cdk4-komplexet är integrerat för cellens progression från tillväxt 1-fasen till syntesfasen av cellcykeln, för start- eller G1/S-kontrollpunkten .

Grundläggande mekanism

CDK4, cyklin D, Rb och E2Fs roll i cellcykelreglering.

Under icke-delande förhållanden (när cellen är i G0-fasen av cellcykeln), binds retinoblastomprotein ( Rb ) till E2F -transkriptionsfaktorn. När Cdk4 väl har aktiverats och är bundet med Cyclin D, fosforylerar Cyclin D/Cdk4-komplexet retinoblastomprotein (pRb). När Retinoblastoma-proteinet har fosforylerats frisätts E2F. Den frigjorda E2F är sedan fri att fungera som en transkriptionsfaktor och den binder därefter till DNA-promotorregioner och aktiverar uttrycket av proteiner som krävs i de kommande stadierna av cellcykeln och i DNA-replikation. Specifikt hjälper E2F till att aktivera Cyclin E och Cyclin A , som är beståndsdelar i andra Cdk/Cyclin-komplex och är involverade i DNA-replikationsprocessen och andra nedströms mitotiska processer.

förordning

Det finns flera regleringspunkter inom denna signalväg. Först och främst kan multipla proteiner under icke-delande förhållanden hämma Cyclin D/Cdk4-komplexet genom att binda Cdk4 och hämma dess association med Cyclin D. I första hand åstadkommes detta av p27 men det kan också göras av p16 och p21 . Emellertid stimuleras denna väg av uppströmsbindningen av tillväxtfaktorer (GF), antingen inifrån själva cellen eller från närliggande celler. Stimulering av tillväxtfaktorer aktiverar något av ett antal receptortyrosinkinas ( RTK )-proteiner. Dessa receptortyrosinkinaser fosforylerar och aktiverar i sin tur många andra proteiner, inklusive Fos / Jun / Myc och fosfatidylinositol 3-kinas (PI-3-K). Fos / Jun / Myc hjälper till att aktivera Cyclin D/Cdk4-komplexet. Fosfatidylinositol 3 kinas fosforylerar p27 (eller p16 eller p21) och SCF / Sp1 . Fosforyleringen av p27 hämmar p27:s förmåga att binda Cdk4, vilket frigör Cdk4 för att associera med cyklin D och bilda ett aktivt komplex. SCF /Skp1 (ett E3 ubiquitinligas ) hjälper till att ytterligare hämma p27 och därmed ytterligare hjälpa till att aktivera Cyclin D/Cdk4-komplexet. Dessutom verkar p27 som en hämmare av Cyclin E och Cyclin A. Så dess inhibering underlättar också aktiveringen av nedströms mitotiska processer, som noterats ovan.

Det finns också andra perifera regulatorer av Cyclin D/Cdk4-komplexet. I megakaryocyter regleras den av GATA-1- transkriptionsfaktorn . GATA-1 fungerar som en aktiverande transkriptionsfaktor av Cyclin D och potentiellt även som en repressor av Cyclin D-hämmaren, p16. Cdk4 kräver också aktivering vid komplex sammansättning med Cyclin D. Detta åstadkommes av ett Cdk-aktiverande kinas ( CAK ), som fosforylerar Cdk4 vid treonin 172.

Cancer

Funktionen av Cyclin D/Cdk4-komplexet tyder på en uppenbar koppling till cancer och tumörbildning. Ett kännetecken för cancer är nedregleringen av sådana hämmande proteiner som p53 och p27. Efter nedregleringen av p27 skulle Cdk4 vara ohämmad och konstitutivt aktiv, vilket resulterar i den okontrollerade progressionen genom G1/S-kontrollpunkten, vilket så småningom leder till överdriven celltillväxt och -delning som observeras i cancer.

Se även

• Mänskligt papillomvirus