Curacin A

Curacin A

Identifierare
IUPAC-namn (4R ) -4-[(1Z , 5E , 7E , 11R ) -11-Metoxi-8-metyl-1,5,7,13-tetradecatetraen-1-yl]-2-[(1) R ,2S ) -2-metylcyklopropyl]-4,5-dihydro-1,3-tiazol
CAS-nummer	155233-30-0   Y
PubChem CID	5281967
ChemSpider	4445239
UNII	S9C9YBJ48Q
KEGG	C11689
ChEBI	CHEBI:3961
ChEMBL	ChEMBL89138
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C 23 H 35 N O S
Molar massa	373,60 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER C[C@H]1C[C@H]1C2=N[C@H](CS2)/C=C\CC/C=C/C=C(\C)/CC[C@H]( CC=C)OC
InChI InChI=1S/C23H35NOS/c1-5-11-21(25-4)15-14-18(2)12-9-7-6-8-10-13-20-17-26-23(24- 20)22-16-19(22)3/h5,7,9-10,12-13,19-22H,1,6,8,11,14-17H2,2-4H3/b9-7+,13 -10-,18-12+/t19-,20+,21-,22+/m0/s1 Nyckel: LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N

Curacin A är en naturlig produkt härledd av hybridpolyketidsyntas (PKS)/ icke-ribosomalt peptidsyntas (NRPS) framställd isolerad från cyanobakterien Lyngbya majuscula . Curacin A tillhör en familj av naturliga produkter inklusive jamaicamid, mupirocin och pederin som har en ovanlig terminal alken . Dessutom innehåller Curacin A en anmärkningsvärd tiazolinring och en unik cyklopropyldel , som är väsentlig för föreningens biologiska aktivitet . Curacin A har karakteriserats som potent antiproliferativ cytotoxisk förening med anmärkningsvärd anticanceraktivitet för flera cancerlinjer inklusive njur-, kolon- och bröstcancer. Curacin A har visat sig interagera med kolchicinbindningsställen på tubulin, vilket hämmar mikrotubulipolymerisation, en viktig process för celldelning och proliferation.

Biosyntes

De syntetiska enzymerna för Curacin A finns i ett genkluster med 14 öppna läsramar (ORF) med nomenklaturen CurA till CurN. Analys av vägen visade närvaron av en NRPS/PKS-hybridmodul belägen på CurF, en HMG-CoA- syntaskassett belägen på CurD, och sju monomodulära PKS-moduler. CurA innehåller en unik GCN5-relaterad N -acetyltransferas (GNAT) laddningsdomän och ett associerat acylbärarprotein (ACP). Laddningsmodulen binder en acetylgrupp till ACP som sedan kondenserar med en av tre tandem ACP som finns i den intilliggande modulen i CurA. En hydroximetylglutaryl-CoA-syntaskassett (mevalonatväg) katalyserar bildningen av hydroximetylglutarylsyra genom tillsats av en malonyl-CoA-enhet till den terminala ketiden av aceto-acetyl-ACP-delen av ACP1, ACP2 eller ACP3. efterföljande enzymer, inklusive ett unikt hemoberoende halogenas (Hal), katalyserar bildningen av en cyklopropylring. En cysteinspecifik NRPS-modul belägen på CurF följer efter cyklopropylringbildning och bildar på grund av aktiviteten hos en cykliserande kondensationsdomän en tiazolring fäst till cyklopropyldelen från tidigare reaktioner i vägen. Sju fristående PKS-moduler följer för att förlänga den växande polyketidkedjan med S -adenosylmetionin (SAM)-beroende metyleringar som sker vid positionerna 10 och 13. En sällsynt avlastningsstrategi som involverar ett sulfotransferas används av den slutliga curacinsyntasmodulen. Sulfotransferaset sulfaterar hydroxylgruppen i kol 15, vilket aktiverar molekylen för dekarboxylering och terminal alkenbildning.

Cyklopropylringbildning

CurB (ACP), CurC (ketosyntas) och CurD (HMG-CoA-reduktas) är ansvariga för bildningen av (S)HMG-ACP3. HaI, från CurA-genen, är ett unikt icke-hem-halogenas som går genom en påstådd Fe(IV)=O-mellanprodukt för att lägga till en kloratom till en oaktiverad kolatom. Efter klorering dehydratiserar ECH1 HMG-ACP3 till 3-metylgultakonyl-ACP3 och ECH2 utför den erforderliga dekarboxyleringen. Slutligen bildar en ovanlig ER-katalyserad cykliseringsreaktion, som påstås gå igenom en substitutionsliknande mekanism, cyklopropanringen. Den tillsatta kloratomen hjälper till i dekarboxyleringssteget och tjänar sannolikt som den lämnande gruppen under bildning av cyklopropanring.