Ced-3

CED-3-
identifierare
Organism Caenorhabditis elegans
Symbol CED-3
Entrez 178272
HomoloGene 80344
RefSeq (mRNA) NM_001268779.1.
RefSeq (Prot) NP_001255708.1.
UniProt P42573
Övriga uppgifter
Kromosom IV: 13,2 - 13,2 Mb
Söka efter
Strukturer Schweizisk modell
Domäner InterPro

Ced-3 är en av huvudproteinkomponenterna i den programmerade celldödsvägen (PCD) för Caenorhabditis elegans . Det finns totalt 14 gener som är involverade i programmerad celldöd, andra viktiga inklusive ced-4- och ced-9- gener. Den friska nematodmasken kommer att kräva 131 somatiska celldöd av de 1090 cellerna under utvecklingsstadierna. Genen kodar initialt för ett prototypiskt kaspas (procaspas) där den aktiva cysteinresten klyver aspartatrester och blir därmed ett funktionellt kaspas . Ced-3 är ett bödelcaspas (cysteinberoende aspartatriktat proteas ) som måste dimerisera med sig själv och initieras av ced-4 för att bli aktiv. När den väl är aktiv kommer den att ha en serie reaktioner som i slutändan kommer att leda till apoptos av målceller.

Programmerad celldöd i C. elegans kommer att inträffa i de embryonala och post-embryonala stadierna i både somatiska celler och könsceller . Under embryogenes är ced-3-transkriptet på sin högsta topp på grund av de många celler som måste genomgå cellsjälvmord. De flesta programmerade celldödsfall inträffar i hjärnvävnaden hos C. elegans där majoriteten av celler som är inriktade på celldöd har härstamningar från neuronala celler och gliaceller . Därifrån är ced-3 lokaliserad till perinukleära regioner av cellerna.

För att ced-3 ska bli funktionellt kräver det autokatalytisk klyvning som initieras av ced-4, som fungerar som en initiatorkaspas. Ced-3-genen finns nedströms ced-4 och reglerar positivt ced-3. Det kan också hämmas indirekt av ced-9 och förhindra apoptos genom att hämma funktionen av ced-4 och därmed hämma funktionen av ced-3.

Ced-3- ortologen hos människor är kaspas 9 , ett interleukin-1β-omvandlande enzym (ICE) och ortologen hos möss visade sig vara Nedd-2-genen.

Historia

1986 upptäckte de två forskarna, Hilary Ellis och H. Robert Horvitz att ced-3- och ced-4-gener på något sätt var involverade i apoptosen.

Senare, 2002, tilldelades Sydney Brenner , H. Robert Horvitz och John E. Sulston 2002 års Nobelpris i fysiologi eller medicin för sin forskning inom programmerad celldöd. De kunde visualisera processen med PCD med hjälp av differentiell interferenskontrast ( DIC) mikroskopi.

Under sin forskning utförde Ellis olika experiment som muterade ced-3-genen och fann att cellerna som kodar för den muterade ced-3-genen alla överlevde trots att de ursprungligen var målsatta för celldöd. Detta ledde till upptäckten av ced-3-proteinet och dess roll i PCD; före experimentet troddes ced-3 först fungera som en repressor för ced-1-genen. Ced-1 och ced-2 var de första ced-gener som först upptäcktes 1983.

För att biologer skulle lära sig om PCD behövde de en modellorganism och denna introducerades först av Sydney Brenner 1974 med nematoden C. elegans . Denna organism skulle tjäna som föremål för forskning i många år, vilket skulle leda till andra biologiska upptäckter, inte bara för C. elegans utan även för däggdjur.

Fungera

En av huvudrollerna för ced-3-proteinet i C. elegans är att hjälpa organismens utveckling och tillväxt. Utan apoptos kommer de celler som har skadats eller åldras inte att kunna ersättas med nyare, friskare celler vilket inducerar tillväxt. Målceller är ödesbestämda att dö vid vissa tidpunkter och platser under utvecklingen, vilket visade att det är en del av en utvecklingsplan. Dessa celler hade en gång en funktion som var nödvändig för organismens tillväxt men som senare blir oanvändbara och är inriktade på eliminering. Några andra roller för programmerad celldöd inkluderar vävnadshomeostas och sjukdomsförebyggande. Om en cell transformeras eller om dess DNA har skadats måste cellen brytas ned innan ytterligare skada kan göras.

I en nyligen genomförd studie fann man att för C. elegans i synnerhet, har programmerad celldöd också visat sig vara relaterad till immunsystemets svar på en patogen infektion. Genom att eliminera de infekterade cellerna kan nematoden säkerställa sin överlevnad mot attacken. C. elegans genomgår också stora anatomiförändringar som måste förmedlas av programmerad celldöd, och det visade sig att PCD regleras av miljöförhållanden på grund av det faktum att celldöd var vanligare hos gamla, svältande maskar snarare än nya, friska maskar .

Ced-3 under apoptos

Under processen med apoptos genomgår cellen:

Som ett vildtypsprotein kommer ced-3 att klyva andra proteinsubstrat i cellen och utlösa apoptos. I kärnan klyver ced-3 DCR-1, så att RNA:t inte längre kan bearbetas, och sedan omvandlar det RNas till DNas vilket främjar DNA-nedbrytning i kärnan och mitokondriell eliminering i cytoplasman. Efteråt frisätter ced-3 indirekt ett annat protein, WAH-1, som kan göra att signaler på cellens yta frigörs så att cellen kan fagocyteras av en angränsande cell.

Strukturera

I C. elegans finns ced-3-genen på kromosom 4 med ett exonantal på 8 och det är en proteinuttryckt gen. Genen kodar för ett kaspas; mer specifikt, ett cystein-aspartatproteas. Genen beskrivs som ett "celldödsprotein 3" och den är en ortolog till däggdjursversionen av genen, kaspas 9. Dess namn kommer från termen " celldöd " .

Strukturellt har ced-3 två proteindomäner :

CARD-domäner har protein-protein-interaktioner där CARD-domänen för både ced-3 och ced-4 kan ha homofila interaktioner med varandra. Kaspasdomänen är proteinets huvuddomän, där proteasets klyvningsaktivitet äger rum. Det aktiva proteaset innehåller en stor och liten subenhet där den stora subenheten är 17kDa och den lilla subenheten väger 15kDa.

Ced-3 består av 2 isoformer , isoform a och isoform b. Isoform a har en transkriptionslängd på 2437 nukleotider (nt), 1512 nt kodande sekvens och en proteinlängd på 503 aminosyror (aa). Isoform b har 864 nt transkriptlängd, 864 nt kodande sekvens och 287 aa proteinlängd. De mellersta regionerna av aminosyrasekvensen är rika på serinrester , men dessa regioner är inte konserverade för ICE-proteinerna hos människor. Istället karboxiterminala regioner de mest välbevarade hos både människor och möss.

Mekanism

Ced-3-gener uttrycks i hög grad i modern till dotterceller som är avsedda att dö. Procaspas ced-3-genen som produceras i moderceller ärvs till dotterceller där de översätts och aktiveras.

När ced-3-genen översätts till ett protein, görs den först till ett prekursorprotein som måste genomgå modifieringar för att bli ett aktivt kaspas. För det första känner det aktiva cysteinet igen specifika sekvenser som innehåller aspartat och klyver aspartatet som får den C-terminala domänen och de centrala polypeptiderna att heterodimerisera för att bilda proteaset. Denna process är en autokatalytisk process, vilket innebär att ced-3-proteinet klyver sig självt för att bli funktionellt. Den återstående N-terminala domänen kallas nu prodomänen och den är en del av CARD-domänen men den är inte en del av det kluvna proteaset. Prodomänen blir igenkänd av ced-4 och initierar följaktligen ced-3-bearbetning. Innan detta måste apoptos utlösas av det ökade genuttrycket av ett annat protein som kallas "dödsreceptorn", kallat EGL-1-protein. EGL-1 kommer då att binda till och hämma ced-9 som är ett hämmande kaspas som känner igen och binder till ced-4 så att det inte längre kan aktivera ced-3. Detta orsakar ett misslyckande i apoptos och cellen skulle fortsätta leva. Dessa 4 proteiner, inklusive ced-3, anses utgöra det apoptotiska kärnmaskineriet som också kan hittas i ortologer från däggdjur.

När väl ced-3-kaspas är aktiverat, går samma cysteinrest i proteaset och känner igen aminosyran aspartat i andra proteiner, vilket effektivt klyver dem. Dessa proteiner finns i kärnan , kärnskiktet , cytoskelettet , endoplasmatiskt retikulum och cytosol . Åtgärden av att klyva vissa proteiner sätter igång en serie vägar som leder till nedbrytning av cellen.

Betydelse

Ced-3 är en kritisk del av den programmerade celldödsvägen som är en välkänd väg för att vara associerad med cancer , autoimmuna sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar hos däggdjur. Upptäckten av ced-3-funktionen och mutationer i C. elegans ledde till förståelsen av hur programmerad celldöd fungerar hos däggdjur. C.elegans tillhandahöll som en modellorganism som gjorde det möjligt för forskare att jämföra ortologgenerna i den programmerade celldödsvägen. Ortologen för ced-3-genen är kaspas 9 och dess muterade form är involverad i uppkomsten av vissa cancerformer och tumörvävnader. En mutation i kaspasgenen kan antingen göra att proteinet inte fungerar och därigenom tillåta cellerna att leva och ackumuleras i vävnaden eller få ett DNA-skadat protein att leva och störa kroppen för ytterligare skada. Detta inträffar vanligtvis i hjärnan, vilket leder till neuroutvecklings- eller neurodegenerativa sjukdomar.

Mutationer

Olika experiment utfördes på C. elegans för att bestämma funktionen av ced-3. De flesta av dessa experiment involverade att mutera ced-3-genen och se hur det påverkade maskens utveckling totalt sett. Med förlusten av funktionsmutationer i ced-3-genen fann man att de somatiska cellerna som var programmerade att dö istället hittades levande. Med missense-mutationer i ced-3-genen, var det en minskning av ced-3-aktivering av ced-4, vilket indikerar att prodomänen var påverkad. En deletionsmutation i proteasregionen av ced-3 orsakade också en minskning av effektiviteten av celldödsaktivitet. Sedan slutligen, med förstärkta funktionsmutationer, hittades masken med extra celler som var döda från de normala 131 cellerna.

Interaktioner

Ced-3 har visat sig interagera med:

  • ced-4
  • ced-9
  • EGL-1 (BH3)
  • ced-1
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ced-3&oldid=1109763222 "