Borrelidin

Borrelidin
Borrelidin.svg
Identifierare
  • (1R , 2R ) -2 -[(2S , 4E , 6Z , 8R , 9S , 11R , 13S ,15S , 16S ) -7-Cyano-8,16-dihydroxi- 9,11,13,15-tetrametyl-18-oxo-1-oxacyklooktadeka-4,6-dien-2-yl]cyklopentan-1-karboxylsyra
CAS-nummer
PubChem CID
UNII
ECHA InfoCard 100.242.694 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C28H43N06 _ _ _ _ _ _
Molar massa 489,653 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )
  • C[C@H]1C[C@H](C[C@H]([C@H](/C(=C\C=C\C[C@H](OC(=O)C [C@H]([C@H](C1)C)O)[C@@H]2CCC[C@H]2C(=O)O)/C#N)O)C)C
  • InChI=InChI=1S/C28H43NO6/c1-17-12-18(2)14-20(4)27(32)21(16-29)8-5-6-11-25(22-9-7- 10-23(22)28(33)34)35-26(31)15-24(30)19(3)13-17/h5-6,8,17-20,22-25,27,30, 32H,7,9-15H2,1-4H3,(H,33,34)/b6-5+,21-8-/t17-,18+,19-,20-,22+,23+,24- ,25-,27+/m0/s1

Borrelidin är en 18-ledad polyketidmakrolid som härrör från flera Streptomyces- arter . Borrelidin upptäcktes först 1949 från Streptomyces rochei , och visar antibakteriell aktivitet genom att fungera som en hämmare av treonyl-tRNA-syntetas och har en nitrildel en unik funktionalitet i naturliga produkter . Borrelidin uppvisar också potent angiogeneshämning , vilket visades i en råttaortamatrismodell . Andra studier har utförts för att visa att låga koncentrationer av borrelidin kan undertrycka tillväxt och inducera apoptos i maligna akuta lymfoblastiska leukemiceller . Borredlidins antimalariaaktivitet har också visats in vitro och in vivo .

Biosyntes

Kärnstrukturen av borrelidin biosyntetiseras av typ I polyketidsyntas (PKS), följt av post-PKS modifieringar. Sex gener ( bor A1 till bor A6) kodar för typ I PKS, som består av en laddningsdomän och sex utvidgande moduler, snarare än de förväntade åtta. Varje förlängningsmodul består av ketosyntas (KS) som kondenserar en förlängningsenhet, antingen malonyl-CoA eller metylmalonyl-CoA , som laddas av acyltransferaset (AT) på den växande polyketiden, som sedan kan modifieras av ytterligare enzymer. Skräddarsydda enzymer av typ I PKS som kan vara involverade i varje modul är ketoreduktas (KR), dehydratas (DH) och enoylreduktas (ER). När polyketid har gått igenom alla kedjeförlängningar kan den sedan frisättas via cyklisering av tioesteraset ( TE ).

Den föreslagna biosyntesvägen till borrelidin: AT, acyltransferas; ACP, acylbärarprotein; KS, ketosyntas; KR, ketoreduktas; DH, dehydratas; ER, enoylreduktas; TE, tioesteras

Börjar med en cyklopentankarboxylsyrastartenhet som laddas på acylbärarproteinet , ACP, i BorA1 , genomgår polyketidmellanprodukten, bunden till ACP via en tioesterlänkning, en serie förlängningsmoduler. BorA2 har en förlängningsmodul som laddar malonyl-CoA och har ett ketoreduktas för att reducera β-karbonyl till en hydroxylgrupp. Därefter har BorA3, bestående av modul 2 och 3, som laddar malonyl-CoA respektive metylmalonyl-CoA, både ketoreduktas- och dehydratasenzymer. BorA4 har bara en förlängningsmodul som laddar metylmalonyl-CoA och har ett ketoreduktas som ett skräddarsytt enzym. De följande tre kedjeförlängningarna katalyseras av BorA5, vilket görs genom tre iterativa omgångar av förlängning och kondensationer med metylmalonyl-CoA varifrån polyketidintermediärerna genomgår modifieringar av KR, DH och ER. , Slutligen laddar BorA6 malonyl-CoA, modifierar polyketidmellanprodukten via ett ketoreduktasenzym och avslutar PKS-cykeln med ett tioesteras, som frisätter polyketiden för att bilda pre-Borrelidin.

Bildningen av nitrildelen av borrelidin görs genom post-PKS-modifieringar från genprodukter av BorI, BorJ och BorK. BorI-genprodukten, ett cytokrom 450- hydroxylas, katalyserar oxidationen av C12-metylgruppen till en allylalkohol, som kan genomgå ytterligare oxidation av genprodukterna av BorI eller BorK, ett oxidoreduktas , för att bilda formylintermediären. BorJ-genprodukten, ett PMP-beroende transaminas , introducerar sedan en amin i polyketiden, vilket genererar intermediär Borrelidin B. BorI katalyserar sedan omvandlingen av aminen till en N,N-dihydroxiart och dehydreringen för att bilda borrelidin via en aldoxim-intermediär .