Borrelidin
Identifierare | |
---|---|
| |
CAS-nummer | |
PubChem CID | |
UNII | |
ECHA InfoCard | 100.242.694 |
Kemiska och fysikaliska data | |
Formel | C28H43N06 _ _ _ _ _ _ |
Molar massa | 489,653 g·mol -1 |
3D-modell ( JSmol ) | |
| |
|
Borrelidin är en 18-ledad polyketidmakrolid som härrör från flera Streptomyces- arter . Borrelidin upptäcktes först 1949 från Streptomyces rochei , och visar antibakteriell aktivitet genom att fungera som en hämmare av treonyl-tRNA-syntetas och har en nitrildel en unik funktionalitet i naturliga produkter . Borrelidin uppvisar också potent angiogeneshämning , vilket visades i en råttaortamatrismodell . Andra studier har utförts för att visa att låga koncentrationer av borrelidin kan undertrycka tillväxt och inducera apoptos i maligna akuta lymfoblastiska leukemiceller . Borredlidins antimalariaaktivitet har också visats in vitro och in vivo .
Biosyntes
Kärnstrukturen av borrelidin biosyntetiseras av typ I polyketidsyntas (PKS), följt av post-PKS modifieringar. Sex gener ( bor A1 till bor A6) kodar för typ I PKS, som består av en laddningsdomän och sex utvidgande moduler, snarare än de förväntade åtta. Varje förlängningsmodul består av ketosyntas (KS) som kondenserar en förlängningsenhet, antingen malonyl-CoA eller metylmalonyl-CoA , som laddas av acyltransferaset (AT) på den växande polyketiden, som sedan kan modifieras av ytterligare enzymer. Skräddarsydda enzymer av typ I PKS som kan vara involverade i varje modul är ketoreduktas (KR), dehydratas (DH) och enoylreduktas (ER). När polyketid har gått igenom alla kedjeförlängningar kan den sedan frisättas via cyklisering av tioesteraset ( TE ).
Börjar med en cyklopentankarboxylsyrastartenhet som laddas på acylbärarproteinet , ACP, i BorA1 , genomgår polyketidmellanprodukten, bunden till ACP via en tioesterlänkning, en serie förlängningsmoduler. BorA2 har en förlängningsmodul som laddar malonyl-CoA och har ett ketoreduktas för att reducera β-karbonyl till en hydroxylgrupp. Därefter har BorA3, bestående av modul 2 och 3, som laddar malonyl-CoA respektive metylmalonyl-CoA, både ketoreduktas- och dehydratasenzymer. BorA4 har bara en förlängningsmodul som laddar metylmalonyl-CoA och har ett ketoreduktas som ett skräddarsytt enzym. De följande tre kedjeförlängningarna katalyseras av BorA5, vilket görs genom tre iterativa omgångar av förlängning och kondensationer med metylmalonyl-CoA varifrån polyketidintermediärerna genomgår modifieringar av KR, DH och ER. , Slutligen laddar BorA6 malonyl-CoA, modifierar polyketidmellanprodukten via ett ketoreduktasenzym och avslutar PKS-cykeln med ett tioesteras, som frisätter polyketiden för att bilda pre-Borrelidin.
Bildningen av nitrildelen av borrelidin görs genom post-PKS-modifieringar från genprodukter av BorI, BorJ och BorK. BorI-genprodukten, ett cytokrom 450- hydroxylas, katalyserar oxidationen av C12-metylgruppen till en allylalkohol, som kan genomgå ytterligare oxidation av genprodukterna av BorI eller BorK, ett oxidoreduktas , för att bilda formylintermediären. BorJ-genprodukten, ett PMP-beroende transaminas , introducerar sedan en amin i polyketiden, vilket genererar intermediär Borrelidin B. BorI katalyserar sedan omvandlingen av aminen till en N,N-dihydroxiart och dehydreringen för att bilda borrelidin via en aldoxim-intermediär .