Barakat-Perenthalers syndrom

Barakat-Perenthalers syndrom är en sällsynt neuroutvecklingsgenetisk störning som presenterar en allvarlig epileptisk encefalopati, utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning , progressiv mikrocefali och synstörningar. Den är listad av standardreferensen, Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) som #618744. och klassificerad som EPILEPTISK ENCEFALOPATI, TIDIGT INFANTIL, 83; EIEE83. Det beskrevs första gången 2019 av Dr. Stefan Barakat och hans team vid Erasmus University Medical Center i Rotterdam i tidskriften Acta Neuropathologica ; de senaste recensionerna publicerades i Epilepsy Currents . och Trender inom endokrinologi och metabolism

Presentation

Barakat-Perenthalers syndrom OMIM 618744 har hittills identifierats hos mer än 40 individer, varav 22 individer från 15 familjer publicerades., Enligt OMIM:s genomgång av alla publicerade fall och den initiala studien från Perenthaler et al, presenterades alla barn tidigt. liv med svåra och svårlösta epileptiska anfall. Allvarlig utvecklingsförsening hittades hos alla individer, med i princip frånvaro av alla utvecklingsmilstolpar. Barn kunde inte rulla sig över eller sitta, utvecklade inte tal, hade frånvarande visuell spårning och de flesta fall krävde gastrointestinal sondmatning på grund av svår orofacial hypotoni. Andra neurologiska egenskaper inkluderade infantila epileptiska spasmer , axiell hypotoni, perifer spasticitet och/eller hyperreflexi, och några fall visade dystoni. Huvudets omkrets minskade gradvis över tiden. MRT-hjärnavbildning upptäckte inte större strukturella hjärnavvikelser, men visade progressiv hjärnatrofi över tiden. Milda dysmorfa egenskaper noterades bland flera individer, inklusive en lutande panna, suturrygg, bitemporal förträngning, hög hårfäste, välvda ögonbryn, uttalad philtrum och en relativt liten mun och stora öron. De flesta barn dog tidigt i livet

Genetik och sjukdomsmekanism

Barakat-Perenthalers syndrom är en autosomal recessiv störning och orsakas av en återkommande homozygot mutation av UDP-glukos pyrofosforylas ( UGP2 ) genen. UGP2 kodar för ett väsentligt protein i nukleotidsockermetabolismen, vilket kataboliserar omvandlingen av glukos-1-fosfat till UDP-glukos. Hos människor kodas två funktionellt ekvivalenta proteinisoformer av UGP2 -genen, en längre (isoform 1) och en något kortare (isoform 2), som bara skiljer sig med 11 aminosyror vid N-terminalen. Den återkommande mutationen (chr2:64083454A>G) som identifierats hos alla patienter med syndromet påverkar startkodonet för den kortare proteinisoformen. Därför kan den kortare isoformen inte längre produceras hos drabbade individer. Det visades av Barakat och kollegor att den kortare UGP2-isoformen huvudsakligen uttrycks i mänsklig hjärna. Därför leder den återkommande mutationen till en hjärnspecifik utarmning av det essentiella UGP2-proteinet, vilket resulterar i förändrad glykogenmetabolism, uppreglerat oveckat proteinsvar och för tidig neuronal differentiering som sannolikt orsakar sjukdomssymtomen.

En fullständig förlust av UGP2 isoform 1 och isoform 2 i mänskliga embryonala stamceller förhindrade bildandet av funktionella hjärt- och blodceller i in vitro -differentieringsexperiment. Därför är det troligt att biallelisk funktionsförlust hos alla UGP2-isoformer är oförenlig med liv hos människor; i överensstämmelse med detta rapporteras inga bialleliska funktionsförlustvarianter som påverkar båda proteinisoformerna i gnomAD-databasen. Syndromet är därför ett exempel på en sjukdom som orsakas av förlust av uttryck av en vävnadsrelevant isoform av en essentiell gen. Nyligen har bi-allelisk förlust av UDP-glukos 6-dehydrogenas ( UGDH ), en annan gen som är inblandad i nukleotidsockermetabolism, också visat sig orsaka ett liknande allvarligt epileptiskt encefalopatisyndrom, kallat av OMIM som Jamuar syndrom (OMIM #618792), visar att nukleotidsockermetabolism kan vara mer allmänt involverad i epilepsi .

Ursprunget till grundarmutationen

Barakat och kollegor visade att alla identifierade drabbade individer som hyser den återkommande mutationen delade samma haplotyp , vilket tyder på en grundareffekt och en gemensam förfader. Mutationen beräknades ha sitt ursprung för 26 generationer (ungefär 600 år) sedan. De flesta fall av Barakat-Perenthalers syndrom kan kopplas till Balochistan- regionen (som består av delar av Iran, Pakistan, Indien). Eftersom holländska handlare var aktiva i den regionen på 1600-talet kan detta vara en förklaring till introduktionen av grundarmutationen i den holländska befolkningen, från vilken det första fallet beskrevs

Behandling

Än så länge finns ingen behandling tillgänglig för Barakat-Perenthalers syndrom.