Azoximerbromid
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | Polyoxidonium, Synpol |
| ATC-kod | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | upp till 89 % |
| Eliminationshalveringstid _ | 25,4 timmar (intravenösa vägar) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | [ [ C8H15BrN2O2 ] x [ C6H12N2O ] y ] n _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 60000–100000 g/mol |
Azoximerbromid , som säljs under varumärket Polyoxidonium av Petrovax NPO , är en vattenlöslig katjonisk polymer , adjuvans för användning med det hemagglutininglykoproteinbaserade influensavaccinet Grippol . Azoximerbromid är en ternär sampolymer av 1,4-etylenpiperazin , 1,4-etylenpiperazin-N-oxid och (N-karboximetylen)-1,4-etylenpiperaziniumbromid med en molekylvikt på 60–100 kDa . Ett derivat av poly(1,4-etylenpiperazin), det syntetiseras genom en partiell oxidation av moderpolymeren med väteperoxid för att införa N-oxidgrupper följt av kvaternisering av icke-oxiderade aminogrupper med bromättiksyra.
Azoximerbromid är registrerat under US Patent-5503830 från 1996, och i Ryska federationen från 1996, under registreringsnummer 96/302/9, FS 42-3906-00 . I Slovakien har azoximerbromid 6 mg lyofilisat för injektionsvätska, lösning, varit godkänt sedan 2002 för behandling av sjukdomar som åtföljs av sekundär immunbrist hos vuxna, inklusive akuta och återkommande infektioner, allergier, septiska tillstånd, postoperativa komplikationer och behandlingsinducerad immunbrist .
Den kliniska effekten av azoximerbromid har inte bekräftats av oberoende kliniska studier som uppfyller moderna standarder för evidensbaserad medicin: det finns få dubbelblinda randomiserade och placebokontrollerade studier med ett tillräckligt antal deltagare och publicering av resultat i väl- ansedda vetenskapliga tidskrifter med höga påverkansfaktorer.
Historia
Forskning utförd på 1970- och 1980-talen riktade in sig på att förstärka immunsvaret mot infektion genom naturliga och syntetiska polymera föreningar. Det förarbete som ledde till upptäckten publicerades, men då var det allmänt accepterat att ryska institutioner skulle publicera forskning på ryska språket i ryska vetenskapliga tidskrifter. Den produceras av NPO Petrovax Pharm LLC.
Forskningen vid Institutet för immunologi upphörde efter budgetnedskärningar i samband med perestrojka som instiftades över hela Sovjetunionen av Mikhail Gorbatjov på 1980-talet. Vid den tiden var forskningen om den ledande föreningen azoximerbromid långt framskriden, och en rad prekliniska och kliniska studier har genomförts. Ansträngningar gjordes för att skydda den intellektuella egendomen bakom azoximerbromid under denna tid tills ett patent för att stödja den kliniska användningen av polymera föreningar med immunstimulerande aktivitet kunde ansökas. Detta tilldelades 1996 och teamet som ansvarade för utvecklingen av azoximerbromid etablerade det första inhemska kommersiella läkemedelsföretaget (Petrovax NPO) under ledning av professor Arkady Nekrasov.
Forskare från de tidigare sovjetiska blockländerna har fortsatt att publicera sitt arbete om azoximerbromid under de senaste två decennierna. De flesta av dessa publikationer fortsätter dock att finnas i ryskspråkiga tidskrifter. Det är möjligt att isolering under det kalla krigets år har sett en divergens i hur vetenskap rapporteras och ryska vetenskapsmän har funnit det utmanande att anpassa sig till de strikta kraven från moderna förlag. Även om moderna sökmotorer och databaser kan tillhandahålla färdiga översättningar (av forskningsabstrakt åtminstone) finns det en viss fördom mot forskning publicerad på ryska språket. Engelska förblir lingua franca för de biomedicinska vetenskaperna och tillgång till fullständiga översättningar av forskningsartiklar är fortfarande en utmaning och till skillnad från majoriteten av internationella tidskrifter är de flesta artiklar i ryska tidskrifter svåra att söka och källor kan inte fångas in av citeringshanteringssystem (de gör det inte ha speciell kodning av artikelbeskrivningar). Många västerländska forskare fortsätter att betrakta forskning från Ryssland som dålig. Detta underlättas inte av att alltför många publikationer upplevs ha dålig kvalitet vad gäller studiedesign och statistisk analys.
Medicinsk användning
Från början identifierades azoximerbromid som ett immunmodulerande läkemedel som hade potential att öka en värds motståndskraft mot lokal och allmän infektion. För närvarande är azoximerbromid indicerat för behandling av virusinfektioner.
En av de första kliniska tillämpningarna av azoximerbromid var med det kommersiella influensavaccinet, där azoximerbromid var kovalent konjugerat till antigena komponenter i vaccinet - hemagglutinin och neuraminidas. Flera Grippol -vacciner har utvecklats och godkänts baserat på en enda teknologisk plattform som implementerar principen att använda det komplexa "polymeradjuvansen – rena antigener": Grippol, Grippol plus, pandemic MonoGrippol plus och Grippol Quadrivalent. Under 20 års användning har dessa vacciner visat sig vara säkra och effektiva för vuxna, barn och äldre, enligt en analys av cirka 50 miljoner mottagare. Alla vacciner i Grippol-familjen har två gemensamma egenskaper: för det första innehåller de en reducerad dos av antigener, och för det andra innehåller de adjuvans azoximerbromid.
Bieffekter
Polyoxidoniumlyofilisat för injektionsvätska , lösning tolereras väl. Inga säkerhetsproblem identifierades under klinisk utveckling och genom rutinmässiga läkemedelsövervakningsaktiviteter efter godkännandet. Flera publicerade kliniska studier rapporterade inga biverkningar hos patienter behandlade med azoximerbromid som led av olika tillstånd, inklusive bronkialastma, kroniskt återkommande herpes simplex-infektioner, lunginflammation, pyelonefrit, återkommande urogenitala klamydiainfektioner och atopisk dermatit. Där biverkningar har rapporterats har de inkluderat rastlöshet, trötthet, värmekänsla/pyrexi och asteni.
Ämnesomsättning
Som ett N-oxiderat polyeten-piperazinderivat är införandet av N-oxidgrupper kritiskt viktigt eftersom den optimala sammansättningen valdes för att minimera toxicitet, vanligtvis inneboende för polyaminer, och för att upprätthålla en lämplig nivå av immunstimulering. Dessutom kan N-oxidenheterna i ryggraden brytas ned vid förhöjda temperaturer och omarrangeras till oximer och sedan till amin- och aldehydgrupper. Som ett resultat sampolymerkedjorna till kortare fragment, som sedan kan frigöras från kroppen.
Farmakologi
I allmänhet har det länge varit känt att polyelektrolyter - joniska makromolekyler av antingen syntetiskt eller naturligt ursprung - fungerar som immunstimulerande medel när de introduceras som blandningar med typiska antigener, och därigenom förstärker immunsvaret flera gånger. En analys av immunmodulerande effekt inducerad av azoximerbromid visade sin stimulerande aktivitet på proinflammatorisk cytokinproduktion in vitro, såsom IL-1H, tumörnekrosfaktor (TNF)-a och IL-6.
In vitro -studier visade flera effekter av azoximerbromid, inklusive en ökning av degranulering av naturliga mördarceller, en ökning av T-cellsproliferation och expansion och mognad av dendritiska celler med uttryck av flera samstimulerande molekyler. Azoximerbromid tränger in i det cellendosomala segmentet, där det är associerat med ökade mikromolekylära koncentrationer av väteperoxid, en aktivator av vissa signalmolekyler och transkriptionsfaktorer, i synnerhet nukleär faktor kappa B (NF-KB), som har avgiftande och antioxiderande egenskaper.
En dosberoende ökning av det intracellulära dödandet av blodfagocyter har också observerats för denna polymer . I en annan studie fastställdes att azoximerbromid kunde påverka den bakteriedödande aktiviteten hos leukocyter. Många kroniska infektiösa inflammatoriska sjukdomar kännetecknas av ett trögt, återkommande förlopp, resistenta mot adekvat terapi och kräver ytterligare immunstimulering. Det konstaterades att en 1-timmes inkubation av humana perifera blodleukocyter med azoximerbromid ökade förmågan hos leukocyter att döda den intagna Staphylococcus aureus på ett dosberoende sätt. Denna ökning observerades med leukocyter erhållna både från friska personer och från patienter med kronisk granulomatös sjukdom. Azoximerbromid har också visat antioxidantaktivitet i alla dosintervall på 100 till 500 μg/ml. Azoximerbromid visade förmåga att förbättra immunsvaret mot levande brucellosvaccin, Brucella abortus stam 82-PS (penicillinkänslig) i en marsvinsmodell.
Kliniska tester
Effekten och säkerheten av azoximerbromid har utvärderats hos patienter med olika sjukdomar åtföljda av sekundär immunbrist, inklusive akuta och återkommande infektioner och allergiska tillstånd. Mer än 17 kliniska prövningar och 73 kliniska forskningsstudier med totalt över 5 000 patienter har utförts för en mängd olika indikationer. I en klinisk studie utvärderades azoximerbromid med det trivalenta levande försvagade vaccinet mot mässling, påssjuka och röda hund. Även om fynd tyder på att friska barn inte behövde stärka sina immunsvar på vaccinationen, eftersom de kan producera en hög nivå av specifika antikroppar kan barn med tidigare exponering för skadliga faktorer som påverkar normalt T-cellinnehåll (virala och andra sjukdomar) dra nytta av användningen av azoximerbromid. Men författarna noterar också att den detekterade ökningen av TNF-β-nivån och snedvridningen av de dominerande immunsvaren från Th1 till Th2-typ inte kunde uppskattas som positiv effekt av azoximerbromid i denna miljö.