Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom
Andra namn	aHUS
Specialitet	Hematologi

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom ( aHUS ) är en extremt sällsynt, livshotande, progressiv sjukdom som ofta har en genetisk komponent. I de flesta fall kan den effektivt kontrolleras genom avbrott av komplementkaskaden. Särskilda monoklonala antikroppar, som diskuteras senare i artikeln, har bevisad effekt i många fall.

AHUS orsakas vanligtvis av kronisk, okontrollerad aktivering av komplementsystemet , en gren av kroppens immunsystem som förstör och tar bort främmande partiklar. Sjukdomen drabbar både barn och vuxna och kännetecknas av systemisk trombotisk mikroangiopati (TMA), bildning av blodproppar i små blodkärl i hela kroppen, vilket kan leda till stroke, hjärtinfarkt, njursvikt och dödsfall. Aktiveringen av komplementsystemet kan bero på mutationer i de komplementregulatoriska proteinerna (faktor H, faktor I eller membrankofaktorprotein), eller kan ibland bero på förvärvade neutraliserande autoantikroppshämmare av dessa komplementsystemkomponenter, till exempel anti-faktor H-antikroppar. Innan eculizumab (Soliris) och ravulizumab (Ultomiris) var tillgänglig, dog uppskattningsvis 33–40 % av patienterna eller utvecklade njursjukdom i slutstadiet (trots användning av stödbehandling, t.ex. plasmaferes ) med den första kliniska anfallen av aHUS. Inklusive efterföljande skov, dog totalt cirka två tredjedelar (65%) av patienterna, behövde dialys eller hade permanent njurskada inom det första året efter diagnosen trots plasmautbyte eller plasmainfusion (PE/PI).

tecken och symtom

Kliniska tecken och symtom på komplementmedierad TMA kan inkludera buksmärtor, förvirring, trötthet, ödem (svullnad), illamående/kräkningar och diarré. aHUS uppvisar ofta sjukdomskänsla och trötthet, såväl som mikroangiopatisk anemi. Men svår buksmärta och blodig diarré är ovanligt. Laboratorietester kan också avslöja låga nivåer av blodplättar (celler i blodet som hjälper till att koagulera), förhöjt laktatdehydrogenas (LDH, en kemikalie som frigörs från skadade celler, och som därför är en markör för cellskador), minskat haptoglobin (indikerande på nedbrytning av röda blodkroppar), anemi (lågt antal röda blodkroppar)/schistocyter (skadade röda blodkroppar), förhöjt kreatinin (indikerar på njurdysfunktion) och proteinuri (indikerar på njurskada). Patienter med aHUS uppvisar ofta ett plötsligt insättande av systemiska tecken och symtom såsom akut njursvikt, hypertoni (högt blodtryck), hjärtinfarkt (hjärtinfarkt), stroke, lungkomplikationer, pankreatit (inflammation i bukspottkörteln), levernekros ( död av leverceller eller vävnad), encefalopati (hjärndysfunktion), anfall eller koma. Fel i neurologiska, hjärt-, njur- och gastrointestinala (GI) organ, såväl som dödsfall, kan inträffa oförutsägbart när som helst, antingen mycket snabbt eller efter långvarig symtomatisk eller asymtomatisk sjukdomsprogression. Till exempel kommer ungefär 1 av 6 patienter med aHUS initialt att uppvisa proteinuri eller hematuri utan akut njursvikt. Patienter som överlever de presenterade tecknen och symtomen uthärdar ett kroniskt trombotiskt och inflammatoriskt tillstånd, vilket gör att många av dem löper livslång förhöjd risk för plötslig blodpropp, njursvikt, andra allvarliga komplikationer och för tidig död.

Samsjukligheter

Även om många patienter upplever aHUS som en enskild sjukdom, är samsjukligheter vanliga. I en studie visade sig 25 % (47/191) av patienterna utan känd familjehistoria av aHUS ha en samexisterande sjukdom eller tillstånd. Samsjukligheter i denna studie inkluderade malign hypertoni (30 %), TMA med transplantation i anamnesen (23 %), TMA associerad med graviditet (21 %), glomerulopati (17 %), systemisk sjukdom som systemisk lupus erythematosus ( SLE ) eller progressiv systemisk skleros (PSS) (6%) och malignitet (1%). Förekomsten av mutationer i komplementregulatoriska proteiner, eller av sjukdomsassocierade variationer i generna som kodar för dessa proteiner (dvs hos de flesta patienter med komorbida tillstånd såväl som hos patienter med aHUS som en enskild sjukdom), tyder på att avvikelser från den normala genetiska kodning av dessa faktorer kan resultera i en genetisk predisposition för TMA. Individer som är så predisponerade kan ha aHUS-episoder som utlöses av en av de kända sjukdomsutlösare (t.ex. infektion, graviditet, operation, trauma) såväl som av andra systemiska sjukdomar (t.ex. malign hypertoni, SLE, cancer).

Mekanismer

Hos friska individer används komplement för att attackera främmande ämnen, och komplementsystemet är starkt reglerat för att förhindra att det skadar friska vävnader och organ. Hos de flesta patienter med aHUS har det emellertid visats att kronisk, okontrollerad och överdriven aktivering av komplement kan vara resultatet av produktion av anti-faktor H-autoantikroppar eller från genetiska mutationer i något av flera komplementregulatoriska proteiner (t.ex. faktor H, faktor). HR1 eller HR3, membrankofaktorprotein, faktor I, faktor B, komplement C3 och trombomodulin). Detta resulterar i trombocytaktivering, skador på endotelceller (celler som kantar blodkärlen) och aktivering av vita blodkroppar, vilket leder till systemisk TMA, vilket visar sig som minskat antal blodplättar, hemolys (nedbrytning av röda blodkroppar), skador på flera organ och ofta döden.

Diagnos

aHUS är inte det enda tillståndet som orsakar systemisk TMA, ett faktum som gör differentialdiagnos väsentlig. Historiskt sett grupperades den kliniska diagnosen av TMA-orsakande sjukdomar i en bred kategori som (utöver aHUS) inkluderade trombotisk trombocytopen purpura (TTP) och Shiga-toxin-producerande Escherichia coli hemolytiskt uremiskt syndrom ( STEC-HUS ). Men det är nu underförstått att även om aHUS, STEC-HUS och TTP har liknande kliniska presentationer, har de distinkta orsaker och specifika tester kan utföras för att skilja dessa sjukdomar åt. Dessutom finns det andra tillstånd som kan orsaka TMA som en sekundär manifestation; dessa enheter inkluderar systemisk lupus erythematosus (SLE), malign hypertoni, progressiv systemisk skleros (PSS, även känd som sklerodermi), det graviditetsassocierade HELLP-syndromet (hemolys, leverdysfunktion och låga blodplättar) och toxiska läkemedelsreaktioner (t.ex. kokain, ciklosporin eller takrolimus). Ändå bör aHUS misstänkas hos patienter med systemisk TMA, och lämplig diagnostisk upparbetning bör utföras.

De neurologiska och njurrelaterade tecknen och symtomen på aHUS överlappar de för TTP. Men till skillnad från aHUS är TTP främst en autoimmun sjukdom där närvaron av en hämmande autoantikropp resulterar i allvarlig brist på ADAMTS13 , ett enzym som klyver von Willebrand-faktor (vWf), ett stort protein som är involverat i blodkoagulering, i mindre bitar. (TTP kan också vara en genetisk störning som kännetecknas av mutationer i ADAMTS13-genen som leder till allvarlig ADAMTS13-brist. Denna medfödda orsak till ADAMTS13-brist kallas Upshaw-Schülmans syndrom.) Ett labbtest som visar ADAMTS13-aktivitetsnivåer på ≤5 % tyder på TTP .

På liknande sätt överlappar de gastrointestinala (GI) tecknen och symtomen på aHUS de hos STEC-HUS. Avföringsprover från patienter med diarré eller andra gastrointestinala symtom bör testas för STEC och förekomst av Shiga-toxin. En positiv identifiering av Shiga-toxin, som krävs för att diagnostisera STEC-HUS, utesluter dock inte aHUS. Ändå, i lämplig klinisk miljö, gör en positiv identifiering av Shiga-toxin aHUS mycket osannolikt.

aHUS-patienter rapporterar en genomsnittlig tidslinje på 29 dagar för den övergripande diagnosprocessen från första märkande av symtom till att de får en aHUS-diagnos. Under vilken tid rapporterar de att deras allmänna hälsotillstånd sjunker från 88 % av patienterna som mår bra till utmärkta, till 99 % mår bra till mycket dåliga och en mer än halvering av deras hälsostatusindex från 3,8 (på en skala från 1 till 5) före -sjukdom till 1,4 vid diagnos.

Behandling

Plasmabyte/infusion

Även om plasmautbyte/infusion (PE/PI) används ofta, finns det inga kontrollerade prövningar av dess säkerhet eller effekt vid aHUS. Även om PE/PI ofta delvis kontrollerar några av de hematologiska manifestationerna av aHUS hos vissa patienter, har dess effektivitet inte visats när det gäller att inducera total sjukdomsremission. PE/PI är förknippat med betydande säkerhetsrisker, inklusive risk för infektion, allergiska reaktioner, tromboser, förlust av vaskulär tillgång och dålig livskvalitet. Viktigt är att terminal komplementaktivering har visat sig vara kroniskt närvarande på ytan av trombocyter hos patienter med aHUS som verkar vara kliniskt bra när de får kronisk PE/PI.

Riktlinjer utfärdade av European Pediatric Study Group för HUS rekommenderar snabb administrering av plasmautbyte eller plasmainfusion (PE/PI), intensivt dagligen i 5 dagar och sedan med minskande frekvens. Emellertid erbjuder American Society for Apheresis en "svag" rekommendation för plasmautbyte för att behandla aHUS, på grund av den "låga" eller "mycket låga" kvaliteten på bevis som stöder dess användning. Även om vissa patienter upplevde förbättringar i antalet röda blodkroppar och trombocyter, resulterade plasmaterapier i allmänhet inte i fullständig remission.

Monoklonal antikroppsbehandling

Eculizumab (Soliris) verkar vara användbart för atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS). I september 2011 godkände US Food and Drug Administration ( FDA) det som ett särläkemedel för att behandla människor med aHUS. Detta godkännande baserades på två små prospektiva försök med 17 personer och 20 personer. I Storbritannien NICE vägledning om användning av Eculizumab för behandling av aHUS, baserat på fem beviskällor, inklusive de som används av FDA. Inga randomiserade kontrollerade prövningar har identifierats. Alla prospektiva studier var fas 2, öppna, icke-randomiserade, enarmade studier som inkluderade patienter med olika kliniska baslinjeegenskaper. De prospektiva studierna varade i 26 veckor; patienterna fick dock fortsätta behandlingen med eculizumab i en långtidsförlängningsstudie.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) är en andra generationens monoklonal antikropp för aHUS tillverkad av Alexion pharmaceuticals, Inc. Målet för ravulizumab-cwvz är samma eculizumab (Soliris) med förändringar i antikroppens struktur som resulterar i en längre serumhalveringstid och därför minskad doseringsregim.

Dialys

Patienter med aHUS som har ESRD går i allmänhet till livslång dialys, som har en 5-års överlevnadsgrad på 34–38 %, med infektioner som står för 14 % av dödsfallen. Dessa patienter löper också en pågående risk för icke-njursystemiska komplikationer av sjukdomen.

Njurtransplantation

Trots sin historia av användning hos patienter med aHUS, åtgärdar njurtransplantation inte den fortsatta och okontrollerade komplementaktiveringen som leder till progressiv, systemisk TMA. Så många som 90 % av patienterna med aHUS och som inte behandlas med Soliris eller Ultomiris upplever TMA i det transplanterade organet, vilket leder till transplantationssvikt. Patienter som har genomgått njurtransplantation löper fortfarande risk för neurologiska, gastrointestinala och kardiovaskulära komplikationer och, viktigare, för tidig död. Efter njurtransplantation orsakar den pågående, okontrollerade, kroniska komplementaktiveringen associerad med aHUS transplantatförlust hos 66 % av barnen och 55 % av vuxna, såväl som fortsatt inflammatorisk och TMA-förolämpning av andra organ. Kombinerad lever-njurtransplantation är endast tillgänglig för mycket få patienter, på grund av det begränsade utbudet av fasta organ. Dessutom finns det en betydande risk för dödlighet på kort sikt, som många läkare och patienter anser vara överdriven. På senare år har vissa transplantationscentra börjat administrera eculizumab till patienter med TMA som får en njurtransplantation. Denna strategi har varit effektiv för att förhindra återfall av TMA hos dessa patienter.

Terminal komplementhämning

Patienter som använde antingen eculizumab eller ravulizumab för behandling av aHUS visade förbättringar i njurfunktionen även genom att undvika dialys och minimera dödsfall. Markörer för sjukdomsaktivitet i blodet hade också en stor förbättring. Det enda tillgängliga beviset har dock betydande partiskhet och låg kvalitet och därför bör det göras noggranna överväganden för framtidsstudier i behandlingslängd, negativa resultat och risk för återfall av sjukdomen i samband med denna behandling.

Historisk prognos

Före användningen av monoklonala antikroppar (t.ex. Soliris, Ultomiris) hade patienter med aHUS en extremt dålig prognos. Bland dem med den vanligast identifierade genetiska mutationen aHUS steg andelen patienter som upplevde negativa resultat (t.ex. behov av dialys, permanent njurskada, död) till 70 % under det första året. Plötslig morbiditet och dödlighet kan dock inträffa oavsett mutationsstatus. aHUS kan uppstå i alla åldrar, med mer än 40 % av fallen rapporterade först efter 18 års ålder. Den äldsta presentationen i en studie var vid 83 års ålder. Som noterats ovan övervägdes njurtransplantation för aHUS-patienter med ESRD sällan på grund av en hög förekomst av transplantatförlust på grund av TMA-återfall i det transplanterade organet hos upp till 90 % av patienterna. Följaktligen utvecklar de flesta obehandlade aHUS-patienter ESRD och genomgår kronisk dialys, vilket är associerat med betydande sjukligheter och försämrad prognos. Kombinerad lever-njurtransplantation har försökts hos patienter med aHUS, även om denna högriskprocedur har en dödlighet som närmar sig 50 %.

Före tillgänglighet och användning av behandlingarna var livskvaliteten mycket dålig för patienter med aHUS; belastad med trötthet, njurkomplikationer, högt blodtryck, neurologisk funktionsnedsättning, gastrointestinala besvär, koagulering vid platsen för venös tillgång och i värsta fall död. PE/PI rapporteras också vara associerat med betydande säkerhetsrisker och är mycket störande för patienternas liv på grund av kraven på omfattande vaskulär tillgång och frekvent administrering.

Sedan godkännandet av eculizumab (Soliris) har prognosen för aHUS-patienter förbättrats avsevärt. Risk för återfall föreligger efter avslutad behandling med eculizumab och noggrann övervakning krävs.

Epidemiologi

aHUS kan ärvas eller förvärvas och verkar inte variera beroende på ras, kön eller geografiskt område. Som förväntat med en ultrasällsynt sjukdom är data om prevalensen av aHUS extremt begränsade. En pediatrisk prevalens på 3,3 fall per miljon befolkning finns dokumenterad i en publikation av ett europeiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) register som involverar 167 pediatriska patienter.

Samhälle och kultur

Namngivning

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) har också kallats diarrénegativt hemolytiskt-uremiskt syndrom (D ^- HUS).

Forskningsanvisningar

Patientgrupper har hjälpt till att fastställa forskningsprioriteringar.