Arylomycin
Arylomycinerna är en klass av antibiotika som initialt isolerats från ett jordprov erhållet i Cape Coast, Ghana . I denna initiala isolering identifierades två familjer av närbesläktade arylomyciner, A och B. Familjen av glykosylerade arylomycin C- lipopeptider isolerades därefter från en Streptomyces -kultur i en screening för inhibitorer av bakteriellt signalpeptidas. De initialt isolerade arylomycinerna har ett begränsat spektrum av aktivitet mot grampositiva bakterier, inklusive Staphylococcus aureus och Streptococcus pneumoniae . Den enda aktiviteten mot gramnegativa bakterier sågs i stammar med ett försämrat yttre membran.
Efter deras initiala identifiering och karakterisering bestämdes samkristallstrukturer med E. coli- signalpeptidaset och visade att kärnan av arylomycinerna binder till signalpeptidaset med alaninresten i den makrocykliska ringen som ersätter P3-alaninresten i signalpeptidas Ala-X-Ala igenkänningsmotivet. Dessutom ses C-terminalen av arylomycinerna vara inom vätebindningsavståndet från den katalytiska serin/lysin-dyaden.
Intresserade av möjligheten att arylomycinerna skulle kunna representera en klass av latenta antibiotika vars aktivitet döljs av mutationer i signalpeptidaset från bakterier som annars är mottagliga för dem, forskare i laboratoriet hos Floyd Romesberg, en kemisk biolog vid Scripps Research Institute i San Diego , Kalifornien, utvecklade en total syntes av dessa naturliga produkter. Det första syntetiserade arylomycinet var arylomycin A2 , och detta följdes av framställningen av arylomycinerna B2 och C.
Deras verkningsmekanism involverar hämning av bakteriell typ I- signalpeptidas (SPas). Eftersom det för närvarande inte finns några farmaceutiska läkemedel med denna typ av antibiotikaaktivitet kan arylomyciner ha tillämpningar vid behandling av läkemedelsresistenta bakterieinfektioner och de har därför väckt forskningsintresse.
Syntetiska analoger av arylomyciner, såsom G0775, har utvecklats som har bredare spektrumaktivitet och större effektivitet.