Antibiotikaresistens vid gonorré
Neisseria gonorrhoeae , bakterien som orsakar den sexuellt överförbara infektionen gonorré , har utvecklat antibiotikaresistens mot många antibiotika. Bakterien identifierades första gången 1879.
På 1940-talet blev effektiv behandling med penicillin tillgänglig, men på 1970-talet dominerade resistenta stammar. Resistens mot penicillin har utvecklats genom två mekanismer: kromosomförmedlad resistens (CMRNG) och penicillinasmedierad resistens (PPNG). CMRNG involverar stegvis mutation av penA, som kodar för det penicillinbindande proteinet ( PBP-2); mtr, som kodar för en effluxpump som tar bort penicillin från cellen; och penB, som kodar för de bakteriella cellväggporinerna . PPNG involverar förvärvet av ett plasmidburet betalaktamas . N. gonorrhoeae har en hög affinitet för horisontell genöverföring , och som ett resultat kan förekomsten av alla stammar som är resistenta mot ett givet läkemedel lätt spridas över stammar. [ citat behövs ]
Fluorokinoloner var en användbar nästkommande behandling tills resistens uppnåddes genom effluxpumpar och mutationer till gyrA-genen, som kodar för DNA-gyras . Tredje generationens cefalosporiner har använts för att behandla gonorré sedan 2007, men resistenta stammar har dykt upp. Från och med 2010 är den rekommenderade behandlingen en enstaka 250 mg intramuskulär injektion av ceftriaxon , ibland i kombination med azitromycin eller doxycyklin . Vissa stammar av N. gonorrhoeae kan dock vara resistenta mot antibiotika som normalt används för att behandla det. Dessa inkluderar: cefixim (ett oralt cefalosporin ), ceftriaxon (ett injicerbart cefalosporin), azitromycin , aminoglykosider och tetracyklin .
Penicilliner
Beta-laktamer som penicillin användes i stor utsträckning för att behandla gonorré på 1940-talet. Det finns tre allmänna mekanismer som kan göra det möjligt för bakterier att bli resistenta mot betalaktamantibiotika:
- oförmåga att komma åt/målinrikta penicillinbindande protein (PBP) enzym
- hämning av bindning till PBP via modifiering av enzymet
- hydrolys/inaktivering av antibiotikan av betalaktamaser.
Överanvändning av penicillin bidrog till att Neisseria gonorrhoeae utvecklade hög resistens mot penicillin genom två huvudmekanismer: kromosomförmedlad resistens (CMRNG) och penicillinasmedierad resistens (PPNG).
Kromosomalt medierad resistens inträffade genom stegvisa förändringar under många år. Kromosomala mutationer i penA- , mtr- och penB -generna är de viktigaste mekanismerna för CMRNG. PenA - genen kodar för ett alternativt penicillinbindande protein, PBP-2. Denna mekanism faller under den andra allmänna mekanismen för beta-laktamresistens. PBP, även känd som transpeptidaser, är mål för betalaktamer. Dessa enzymer (PBP) är involverade i peptidoglykansyntesen som är en huvudkomponent i bakteriecellväggen. PBP:er tvärbinder aminosyrasträngarna av peptidoglykan under syntes. Normalt binder betalaktamer PBP och hämmar därigenom tvärbindningen av peptidoglykan. När detta inträffar äventyras bakteriens cellvägg och resulterar ofta i celldöd. När N. gonorrhoeae kodar för penA , känns den nya PBP-2 som syntetiseras inte längre av beta-laktamer som gör bakterien resistent. [ citat behövs ]
mtr - genen (multipel överförbar resistens) kodar för en effluxpump. Effluxpumpar förmedlar resistens mot en mängd olika föreningar inklusive antibiotika, rengöringsmedel och färgämnen. Denna mekanism faller under den första allmänna resistensmekanismen mot betalaktamer. mtr kodar för proteinet MtrD som är utflödespumpen för N. gonorrhoeae . MtrD tillhör superfamiljen Resistance Nodulation Division (RND) effluxpumpar. Dessa pumpar är protonantiportrar där antibiotikan pumpas ut ur cellen medan en proton pumpas in i cellen.
Cellväggen hos N. gonorrhoeae innehåller poriner som är hål i cellväggen där vissa molekyler kan diffundera in i eller ut ur cellmembranet. Denna mekanism faller under den första allmänna mekanismen för beta-laktamresistens. PenB - genen kodar för porinerna för N. gonorrhoeae och när denna gen genomgår mutationer sker en minskning av permeabiliteten i cellväggen för hydrofila antibiotika som penicillin.
Penicillinasmedierad resistens i N. gonorrhoeae medieras av den plasmidburna beta-laktamasen av TEM-1-typ som faller under den tredje allmänna mekanismen för betalaktamresistens. Det har beskrivits över 200 beta-laktamaser och några av dem är antibiotikaspecifika. TEM-1 är ett penicillinas specifikt för penicilliner. Detta enzym kommer att binda till betalaktamringen som är en strukturell egenskap för betalaktamer och hydrolysera ringen. Detta gör antibiotikan inaktiv. Spridningen av penicillinasresistensen var mycket snabbare jämfört med de kromosomförmedlade resistensmekanismerna. Plasmiderna innehållande TEM-1 kunde överföras från bakterie till bakterie via konjugering
Kinoloner
Kinoloner är en klass av syntetiska antibiotika som hämmar DNA-replikation, rekombination och reparation genom att interagera med det bakteriella DNA-gyraset och/eller topoisomeras IV. Andra generationens kinoloner som ciprofloxacin och ofloxacin har använts i stor utsträckning för att behandla N. gonorrhoeae -infektioner. Resistens mot dessa antibiotika har utvecklats under åren med kromosomal resistens som den primära mekanismen.
Lågnivå kinolonresistens har kopplats till förändringar i cellpermeabilitet och effluxpumpar. NorM effluxpumpen kodas av norM -genen och ger resistens mot fluorokinoloner. NorM effluxpumpen är en medlem av MATE-familjen (multidrug and toxic compound extrusion) och fungerar av en Na+-antiporter. Det är också känt att en punktmutation uppströms om norM -genen kommer att orsaka överuttryck av NorM och förmedla förhöjd resistens.
Högnivåresistens mot kinoloner har setts genom målmodifiering som verkar på DNA-gyraset och topoisomeras IV. Flera aminosyrasubstationsmutationer i gyrA -genen, som kodar för DNA-gyraset, har setts i stor utsträckning. DNA-gyras är ett enzym som binder till DNA och introducerar negativ supercoiling. Detta hjälper till att varva ner DNA för replikering. Om det finns en mutation i DNA-gyraset, kommer kinolonet inte att kunna binda till det, vilket resulterar i att aktiviteten hos DNA-gyraset inte hämmas. Flera mutationer har också noterats i parC -genen som kodar för topoisomeras IV. Topoisomeras IV verkar på samma sätt som DNA-gyras och är involverat i att linda upp DNA för replikering.
Cefalosporiner
Ceftriaxon och cefixim är tredje generationens cefalosporiner och används ofta som behandlingar för N. gonorrhoeae-infektioner . Cefalosporinerna är en del av en större beta-laktamfamilj av antibiotika. Den nyupptäckta H041-stammen av N. gonorrhoeae , som ursprungligen isolerades från en kommersiell sexarbetare i Japan, visade sig vara resistent mot detta antibiotikum.
De möjliga mekanismerna för resistens mot detta antibiotikum är följande:
- en förändring av mer än fyra aminosyror i den C-terminala änden av PBP-2, vilket skulle resultera i att antibiotikan inte kan binda till sitt mål
- mutationer i promotorregionerna av mtr , vilket resulterar i överuttryck av gener som kodar för effluxpumpar
- mutationer i penB -genen som kodar för det bakteriella porinet. Denna form av resistens har endast observerats med ceftriaxon som administreras genom en intramuskulär injektion.
Tetracykliner
Tetracykliner är en klass av antibiotika som hämmar proteinsyntesen genom att binda till 30-talets ribosomala subenhet av bakterieceller, vilket hindrar transkription av bakteriegenomet från att inträffa. Tetracykliner är bakteriostatiska, vilket innebär att tillväxten av bakterien kommer att bromsas. Tetracykliner rekommenderas inte ofta för behandling av N. gonorrhoeae eftersom behandlingsregimen kräver många doser, vilket kan påverka följsamheten och bidra till resistens. Tetracyklin används fortfarande som behandling för denna infektion i utvecklingsländer eftersom kostnaden för läkemedlet är låg
Precis som med penicillinresistensen, förmedlar mutationerna penB (porinbildning) och mtr (utflödespumpsbildning) kromosomal resistens. Dessa anpassningar kommer också att påverka antibiotikans förmåga att komma in i eller stanna kvar i bakteriecellen. Högnivåresistens hos N. gonorrhoeae mot tetracykliner rapporterades första gången 1986 med upptäckten av tetM -determinanten. Resistensmekanismen är fortfarande okänd.
Aminoglykosider
N. gonorrhoeae har också visat resistens mot aminoglykosidklassen av antibiotika. Dessa antibiotika binder till 16s rRNA från 30S subenheten av den bakteriella ribosomen och stoppar därigenom transkriptionen av bakteriegenomet. Resistens verkar förvärvas genom porinrelaterade mekanismer, ungefär som cefalosporinresistensmekanismen. Denna mekanism skulle resultera i att tillgången av antibiotika till bakteriecellen hämmas. Det finns en möjlighet till framtida enzymer (tillverkade av bakterien) som kommer att kunna denaturera och inaktivera aminoglykosiderna.