Angiomotin

AMOT-
identifierare ,
externa
angiomotin- ID
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Angiomotin (AMOT) är ett protein som hos människor kodas av AMOT -genen . Det tillhör motinfamiljen av angiostatinbindande proteiner, som inkluderar angiomotin, angiomotin-like 1 ( AMOTL1 ) och angiomotin-like 2 ( AMOTL2 ) som kännetecknas av coiled-coil- domäner vid N-terminalen och konsensus PDZ -bindande domän vid C- terminal. Angiomotin uttrycks övervägande i endotelceller i kapillärer såväl som angiogena vävnader såsom placenta och solid tumör.

Upptäckt

Angiomotin upptäcktes 2001 genom att screena ett tvåhybrid-cDNA-bibliotek från placentajäst för angiostatinbindande peptider, med användning av en konstruktion som kodar kringledomänerna 1-4 av angiostatin.

Genplacering

AMOT- genen är lokaliserad på human kromosom X:112,021,794-112,066,354, innehållande 3252 nukleotider i kodande sekvens som 11 exoner.

Proteinstruktur

Två splitsningsisoformer är kända för angiomotin: p80 och p130. Den alternativa skarvningen är något vävnadsspecifik. Celler som uttrycker p130 innehöll mer aktin än de som uttryckte p80. p80 är inte produkten av klyvning av p130, eftersom p130 inte innehåller något potentiellt proteolytiskt klyvningsställe för sådan omvandling.

Angiomotin p80 är ett protein på 72,54 kD med 675 rester, kännetecknat av konserverade N-terminala spiraldomäner och C-terminala PDZ -bindande motiv, med angiostatinbindande domän (ABD) belägen i den centrala regionen. Det antas att ABD är extracellulär, medan den lindade spolen och den PDZ-bindande domänen är intracellulära. Det PDZ-bindande motivet av angiomotin fungerar som ett proteinigenkänningsställe och deletion av så få som tre aminosyror från C-terminalen resulterar i fullständig förlust av pro-migratorisk aktivitet, och endotelceller som uttrycker sådant mutant angiomotin misslyckades med att migrera eller bilda rör .

Angiomotin p130 skiljer sig från p80 genom att ha en N-terminal cytoplasmatisk förlängning av 409 aminosyror rika på glutamin, vilket förmedlar bindningen av p130 till F-aktin och täta cell-cell-övergångar . Denna bindning kvarstår efter att ha destabiliserat aktin med cytochalasin B .

Liksom andra ytassocierade proteiner som kan binda plasminogen och dess derivat, verkar angiomotin inte ha en signalsekvens, så dess association med cellytan kan vara via protein-protein-interaktion som vanligtvis kallas icke-klassisk sekretion.

Fungera

Roll i cellmotilitet och angiogenes

Uttryck av angiomotin p80 i endotelceller ökar den slumpmässiga migrationen av endotelceller, såväl som migrationen av endotelceller mot tillväxtfaktorer , t.ex. bFGF , VEGF och LPA etc. Angiomotin förmedlar även rörbildning av endotelceller. Angiomotin främjar angiogenes genom att både stimulera cellspridning och stabilisera etablerade rör, t.ex. i musaorta-endotelceller (MAE)-celler förblev rören stabila i över 30 dagar, medan kontrollrör började gå tillbaka efter 3 dagar. I närvaro av angiostatin uppvisar endotelceller som uttrycker angiomotin p80 reduktion i migration såväl som minskning av tubulibildning in vitro . Dessa observationer överensstämmer med lokaliseringen av angiomotin i framkanten av migrerande celler. Angiostatin är därför en hämmare av angiomotin.

Angiomotin p80 lokaliserar och binder angiostatin på cellytan. I primär endotel av kinesisk hamster äggstock lokaliseras den till cell-cell-övergången, rekryterar ZO-1 och interagerar med MAGI-1 . Det kan också spela en roll i sammansättningen av endotelcell-cell-övergångar.

Angiomotin p130 främjar inte cellmigration och svarar inte heller på angiostatin. Den lokaliseras till cell-cellövergång som p80 och reglerar paracellulär permeabilitet. Dess N-terminala domän lokaliseras till aktinfibrer och stabiliserar dem, och denna effekt påverkas inte av angiostatin. Transfektion av p130-angiomotin till MAE-celler resulterar i förändring i cellform, ökad genomsnittlig cellstorlek och bildning av stressfibrer. Så p80 är involverat i cellmigration och uttrycks under migrationsfasen. Medan p130 kontrollerar cellformen genom interaktion med aktin, och uttrycks under perioden av stabilisering och mognad av blodkärlen. De relativa uttrycksnivåerna för p80 och p130 reglerar en växling mellan en migrerande och en icke-migrerande cellfenotyp, där homo-oligomerisering av p80 och hetero-oligomerisering av båda isoformerna är avgörande för denna reglering.

Roll i flodhästs signalväg

AMOT, AMOTL1 och AMOTL2 spelar kritiska roller i flodhästens signalväg genom att reglera den subcellulära lokaliseringen av co-aktivatorerna YAP (Yes-associated protein) och TAZ (transkriptionell co-activator med PDZ-bindande motiv), och aktivera LATS 2 genom en ny bevarad domän. Aktiviteten hos YAP och TAZ kan begränsas genom deras interaktion med AMOT och AMOTL1, och sådan interaktion beror på WW-domänen för TAZ och Proline-Proline-x-Tyrosin-motivet vid N-terminalen av AMOT.

I positionsberoende Hippo-signalering, där de yttre och inre cellerna är polära respektive opolära, är AMOT och AMOTL2 väsentliga för aktivering av Hippo-vägen och lämplig cellödespecifikation. I de opolära inre cellerna lokaliseras AMOT till adherens junctions (AJs), och Ser-176 vid den N-terminala domänen fosforyleras av LATS nedströms GPCR- signalering, vilket hämmar aktinbindande aktivitet och stabiliserar AMOT-LATS-interaktionen för att aktivera Hippo väg. Således är AMOT ett direkt substrat för LATS och dess fosforylering vid Ser-176 hämmar cellmigration och angiogenes. I de yttre cellerna binder cellens polaritet AMOT från basolaterala adherens-övergångar till apikala domäner, och undertrycker därigenom flodhästsignalering. Det föreslås därför att AMOT fungerar som en molekylär switch för Hippo-vägen och länkar F-aktin med LATS-aktivitet.

Längs Hippo-vägen släpper AMOTs bindning till Merlin sin auto-inhibering och främjar Merlins bindning till LATS1/2. Fosforylering av Ser-518 utanför Merlins auto-inhiberande svans förhindrar bindning och hämmar därmed aktivering av flodhästbanan kinas. USP9x reglerar den ubiquitin-medierade omsättningen av AMOT, och deubiquityleringen av AMOT resulterar i dess stabilisering och lägre YAP/TAZ-aktivitet.

Cancerforskning

En DNA-vaccination riktad mot angiomotin genererade antikroppar som detekterade AMOT på endotelcellytan, vilket hämmade migration. Det blockerade angiogenes och förhindrade tillväxt av transplanterade tumörer i upp till 150 dagar in vivo . En kombination av DNA-vacciner som kodar för AMOT och de extracellulära och transmembrana domänerna av den humana EGF-receptorn 2 ( Her-2)/neu -onkogenen hämmade bröstcancerprogression och försämrad tumörvaskularisering hos Her-2/neu- transgena möss, vilket visar DNA-vaccination riktad mot AMOT kan användas för att efterlikna effekten av angiostatin och ingen toxicitet eller försämring av normala blodkärl upptäcktes.

I mänskliga bröstcancervävnader uttrycks AMOT i hög grad jämfört med kontroll, och dess nivå är associerad med andra angiogenesmarkörer. AMOT länkar till spridning och invasion av brösttumörer och patienters långsiktiga överlevnad, och kan vara ett potentiellt mål för terapi.

För melanom binder AMOT en variant av löslig celladhesionsmolekyl (sCD146) i endotelceller (EPC). Att tysta AMOT i EPC hämmar den angiogena effekten av sCD146, t.ex. EPC-migrering, proliferation och förmåga att bilda kapillärliknande strukturer i Matrigel .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Angiomotin&oldid=1079543250 "