Alcino J. Silva

Alcino J. Silva
Alcino Silva.jpg
Silva 2008
Född
Alcino José Silva

( 1961-04-09 ) 9 april 1961 (61 år)
Marco de Canaveses kommun , Portugal
Alma mater

Rutgers University University of Utah Massachusetts Institute of Technology
Känd för Molekylär cellulär kognition av minne
Makar) Tawnie Silva (2 barn: Elenna Silva och Alexander Silva)
Utmärkelser Medalha Marco Canavezes, Senior Roche Award for Translational Neuroscience, Order of Prince Henry , American Association for the Advancement of Science , UCLA Distinguished Professor
Vetenskaplig karriär
Fält Neurovetenskap , psykiatri , psykologi
institutioner UCLA
Doktorand rådgivare
Raymond White Susumu Tonegawa (postdoktorand)

Alcino J. Silva (född 9 april 1961) är en portugisisk-amerikansk neuroforskare som mottog 2008 Prince Henry Order och valdes till medlem av American Association for the Advancement of Science 2013 för sina bidrag till molekylärområdet . cellulär kognition av minne , ett område han banade väg för med publiceringen av två artiklar i Science 1992.

Silva är en framstående professor i neurobiologi , psykiatri och psykologi vid David Geffen School of Medicine vid UCLA , chef för Integrated Center for Learning and Memory vid UCLA, och grundare av Molecular and Cellular Cognition Society.

Han är tidigare vetenskaplig chef för avdelningen för intramurala forskningsprogram vid National Institute of Mental Health, efter att även ha varit medlem i styrelsen för regenter vid University of Minho, Portugal.

Tidiga år

Silva föddes i Portugal 1961, men tillbringade sina första år i Luanda , Angola. Han lämnade Afrika när han var 12 och i Portugal gick han igenom nejlikarevolutionen 1974. Han anlände till USA 1978, gick på Rutgers University , där han studerade biologi och filosofi och arbetade i Drosophila-laboratoriet hos William Sofer. Efter det fortsatte han forskarstudier i human genetik vid University of Utah . Där arbetade han med Raymond White , en av pionjärerna inom modern mänsklig genetik.

Hans doktorandarbete visade att epigenetiska mönster av DNA-metylering kan vara polymorfa och att de ärvs på ett mendelskt sätt. Under sina forskarstudier blev han fascinerad av vetenskapens inre processer och organiserade årliga doktorandsymposier där ledande forskare delade med sig av sina insikter om detta ämne. Det var i Utah som han insåg att han kunde kombinera sin passion för biologi med sitt intresse för epistemologi . Det var också i Utah, när han arbetade med Mario Capecchi , som han fick idén att ta med de nyutvecklade mössgeninriktningarna till studier av minne. Capecchi delade Nobelpriset med Martin Evans och Oliver Smithies för utvecklingen av geninriktningsstrategier hos möss.

Postdoktoralt arbete och tidig forskning vid MIT

Under ett möte i Cold Spring Harbor Laboratory hörde Silva från Peter Mombaerts (nu vid Max Planck Institute for Biophysics ) att Susumu Tonegawa vid MIT var intresserad av neurovetenskap (Tonegawa hade gått en neurovetenskapskurs vid CSHL 1987), och att hans lab försökte ställa in geninriktning för att studera immunologiska T-cellsreceptorer som de hade klonat. Så han skrev till Tonegawa och föreslog att rikta in sig på gener som uttrycks postnatalt i lillhjärnan för att studera cerebellärt minne. Vid den tiden var Tonegawa-laboratoriet vid MIT enbart inriktat på immunologi . Susumu Tomegawa tilldelades ett Nobelpris 1987 för sin upptäckt av den genetiska mekanismen som producerar antikroppsmångfald . Silva började på Tonegawa-laboratoriet i början av hösten 1988.

Efter att ha deltagit i ett Society for Neuroscience- symposium (Toronto, 1988), organiserat av John Lisman om mekanismer för hippocampus plasticitet, bestämde sig Silva för att studera hippocampus-beroende minnesbildning. De övertygande egenskaperna hos kalciumkalmodulinkinas II , ett av ämnena som diskuterades i det symposiet, och en modell av John Lisman som föreslår en nyckelroll för det kinaset i hippocampus inlärning och minne, övertalade Silva att omfokusera sitt projekt i Tonegawa-laboratoriet på rollen av alfakalciumkalmodulinkinas II i hippocampus synaptisk plasticitet och inlärning och minne. De två artiklar som han publicerade i Science som postdoktor i Susumu Tonegawas laboratorium var de första som kombinerade molekylärgenetiska tekniker med elektrofysiologiska analyser och beteendestudier. Denna tvärvetenskapliga integration av molekylära, elektrofysiologiska och beteendemässiga tillvägagångssätt, som främjas av transgena tekniker, har blivit en stöttepelare i neurovetenskapliga studier.

Cold Spring Harbor Laboratory år

Efter att ha tillbringat tre år i Tonegawa-laboratoriet startade Silva sitt eget laboratorium vid Cold Spring Harbor Laboratory på Long Island, New York, ett forskningsinstitut som då drevs av James Watson , mest känd som medupptäckaren av DNA -strukturen 1953 med Francis Crick . Inledningsvis fokuserade Silva-laboratoriet sina studier på molekylära och cellulära mekanismer för hippocampus inlärning och minne. Till exempel ledde Rousudan Bourtchuladze ett projekt i Silva-laboratoriet som avslöjade en roll för transkriptionsfaktorn CREB i stabiliteten av hippocampus långtidspotentiering och långtidsminne. Detta var den första rapporten om en genetisk manipulation som påverkade stabiliteten hos synaptisk plasticitet och speciellt lång-. men inte korttidsminnet. Andra anmärkningsvärda studier av minnesmekanismer under de tidiga åren av Silva-laboratoriet i Cold Spring Harbor inkluderade upptäckten att hippocampus pre-synaptiska kortsiktiga plasticitetsmekanismer har en roll i hippocampus inlärning och minne. Detta tidiga arbete med hippocampusmutationer som påverkade långsiktig potentiering och inlärning och minne blev grunden för en stor litteratur som nu definitivt har implicerat stabila förändringar i synaptisk plasticitet i hippocampus CA1-regionen i hippocampusberoende inlärning och minne.

Flytta till UCLA

1998 flyttade Silva-laboratoriet till Institutionen för neurobiologi vid UCLA School of Medicine . Där överbryggade laboratoriet deras växande engagemang i djurmodeller av kognitiva störningar med kliniska studier. Dessutom var UCLA:s stora och mycket samarbetande neurovetenskapliga gemenskap en idealisk miljö för de tvärvetenskapliga studier som kännetecknade arbetet i Silva-laboratoriet. Silva-laboratoriet blev mer involverat i att studera molekylära och cellulära mekanismer som är ansvariga för kognitiva underskott i genetiska neuroutvecklingsstörningar . I slutet av nittiotalet ansågs kognitiva brister associerade med denna klass av störningar orsakas av genetiska störningar i hjärnans utveckling. Djurmodellstudier av neurofibromatosis typ I (NF1) i Silva-labbet antydde att inlärnings- och minnesbrist associerade med NF1-mutationer är orsakas av förändringar i synaptiska plasticitetsmekanismer hos vuxna. Följaktligen visade ett projekt under ledning av Rui M. Costa i Silva Lab att de elektrofysiologiska, och ännu viktigare de beteendemässiga bristerna, orsakade av NF1-mutationer kunde vändas hos vuxna genom manipulationer som korrigerade de molekylära signaleringsbrist som är förknippade med dessa mutationer. Denna upptäckt, och en serie senare studier i många laboratorier över hela världen, har visat den överraskande effektiviteten av vuxna ingrepp för att vända kognitiva fenotyper i djurmodeller av neuroutvecklingsstörningar. Efter NF1-studierna publicerade 2002 av Silva-laboratoriet, inkluderar andra fynd som rapporterade vuxenräddning av neuroutvecklingsstörningar, till exempel djurstudier av Lhermitte-Duclos sjukdom och Rubinstein-Taybis syndrom 2003, Fragilt X-syndrom 2005, Downs syndrom i 2007, Retts syndrom och Angelmans syndrom 2007, och Tuberös skleros 2008.

Utveckling av behandlingar för kognitiva brister vid neurofibromatos typ I och tuberös skleros

Weidong Li och Steven Kushner ledde ett team i Silva-labbet som utvecklade en behandling för kognitiva brister som är förknippade med en djurmodell av Neurofibromatosis typ I (NF1). De upptäckte att Lovastatin , ett statin som passerar blod-hjärnbarriären , i en dos som inte påverkar kontrollmöss, räddar Ras/ MAPK -signalering, synaptisk plasticitet och beteendebrist hos möss med en NF1-mutation. Statiner minskar nivåerna av isoprenyler, lipidgrupper som krävs för isoprenyleringen och aktiviteten av Ras, en signalmolekyl som normalt regleras av proteinet som kodas av NF1 -genen. Arbetet i Silva-labbet visade att NF1-mutationen leder till ökningar av nivåerna av aktivt Ras i hjärnan, och att statiner vänder denna ökning utan att påverka Ras-signaleringen hos kontroller. Dessa resultat har lett till ett antal små lovande, men ofullständiga, kliniska prövningar och till två stora pågående kliniska studier i USA och Europa. Ett team ledd av Dan Ehninger i Silva-labbet visade också att rapamycin , en FDA-godkänd hämmare av mTOR , kan vända de sena LTP-brist och inlärningssvårigheter som de upptäckte i en djurmodell av tuberös skleros (Tsc2 heterozygota möss). TSC är starkt förknippat med autism , men de heterozygota Tsc2-mössen visade inga autismliknande beteendeavvikelser, såsom sociala interaktionsbrister . Artificiell aktivering av immunsystemet hos gravida möss avslöjar dock sociala interaktionsbrister hos Tsc2 heterozygota avkommor, vilket tyder på att de autismliknande symtomen i TSC kräver inte bara Tsc-mutationer, utan också en annan faktor, såsom immunaktivering under graviditeten. Viktigt är att analyser av humana TSC-data antydde en liknande interaktion mellan TSC-mutationen och immunaktivering under graviditeten. Nyligen fann Miou Zhou och kollegor vid Silva-labbet att rapamycin också kan både förebygga och vända beteendestörningar orsakade av mutation av en schizofreni -orsakande gen (DISC 1) i neuroner som föds och utvecklas i vuxna möss (dvs. vuxna möss) . neurogenes ). Överraskande vänder rapamycin beteendebrister trots dess oförmåga att vända strukturella brister som upptäckts i neuroner med skiva 1 knock down. Sammantaget utgör dessa fynd ett övertygande argument för att vuxenbehandlingar kan vara effektiva för att vända beteendemässiga kognitiva och psykiatriska symptom associerade med neuroutvecklingsstörningar som NF1, TSC och schizofreni.

Mekanismer för fjärrminne

Fram till nyligen fokuserade forskning på molekylära, cellulära och systemiska mekanismer för minne nästan uteslutande på de tidiga stadierna (minuter, timmar efter träning) av minnesbildning. Paul Frankland och kollegor i Silva-laboratoriet utforskade den molekylära och cellulära grunden för fjärrminneskonsolidering . De upptäckte en av de första molekylära manipulationerna som stör specifikt fjärrminnet. Påfallande nog stör den avlägsna minnesmutationen de beskrev synaptisk plasticitet i neocortex, men inte i hippocampus, ett resultat som överensstämmer med modeller som föreslår att hippocampus endast kan stödja minne under en kort tid, och att fjärrminnet är beroende av neokortikala lagringsplatser. Frankland och kollegor i Silva-labbet använde också en kombination av genetiska, avbildnings- och reversibla lesionsmetoder för att söka efter regioner i neocortex som är involverade i fjärrminnet. Dessa studier indikerade att till skillnad från hippocampus, har prefrontala kortikala regioner, såsom det främre cingulatet, en avgörande roll vid avlägsna, men inte vid senare minneshämtning. Sammantaget öppnade dessa studier dörren till att reda ut de molekylära och cellulära mekanismerna som är ansvariga för den långsiktiga lagringen av information i hjärnan. Än en gång avslöjade studier i Silva-laboratoriet den kritiska rollen av synaptisk plasticitet i inlärning och minne, denna gång i kortikal minneslagring

Upptäckt av neuronal minnesallokering

Ett team ledd av Sheena Josselyn i Silva Lab upptäckte att det finns molekylära och cellulära mekanismer som reglerar vilka neuroner i en krets som kodar ett givet minne ( neuronal memory allocation) . De fann att transkriptionsfaktorn CREB modulerar sannolikheten att individuella amygdala-neuroner blir involverade i att lagra ett specifikt känslomässigt minne: högre nivåer av CREB ökar denna sannolikhet medan lägre nivåer av CREB har motsatt effekt. Senare upptäckte Yu Zhou och kollegor i Silva-labbet att CREB modulerar minnesallokering genom att reglera neuronal excitabilitet. Dessa studier antydde att mekanismerna som konsoliderar ett minne, under en begränsad tidsperiod, kan vara involverade i att bestämma tilldelningen av nästa minne, så att de två minnena är associerade eller länkade.

Mekanismer som länkar minnen över tid

2016 ledde Denise Cai , en postdoktor i Silvas laboratorium, ett team av forskare vid UCLA och UCSD som upptäckte att mekanismer för minnesallokering kan användas för att länka minnen över tid. De visade att ett minne utlöser aktiveringen av CREB och efterföljande förbättringar av excitabilitet i en delmängd av neuroner i ett neuronät, så att ett efterföljande minne, även många timmar senare, kan riktas eller allokeras till några av samma neuroner som kodade den första minne. Senare utlöser återkallelse av det första minnet aktiveringen av dessa neuroner och därför återaktivering och återhämtning av det andra minnet. Dessa resultat representerar den första molekylära, cellulära och kretsmekanismen som ligger bakom länkningen av minnen över tid. Dessa författare visade också att minneskopplingsmekanismer påverkas i den åldrande hjärnan, och att manipulering av excitabilitet i en undergrupp av neuroner vänder på dessa brister. Nedsättningar i CREB och neuronal excitabilitet vid åldrande ligger troligen bakom dessa avvikelser i minneskoppling. Det är möjligt att problem med minneslänkning kan ligga bakom välkända källminnesproblem ( källminnesförlust) associerade med åldrande. I juli 2018 Scientific American fram Silva-laboratoriets upptäckt av minnesallokering och länkning som en av "13 upptäckter som kan förändra allt."

År 2022 upptäckte Yang Shen, Miou Zhou och kollegor i Silva-labbet att det försenade uttrycket av receptorn CCR5 stänger tidsfönstret där två minnen kan kopplas samman. CCR5-aktivering resulterar i en minskning av neuronal excitabilitet, och detta leder till en förlust av överlappningen mellan minnesensembler i hippocampus (CA1) som kodar båda minnena, och följaktligen till en förlust av minneskoppling. Utan överlappning av denna minnesensemble utlöser återkallandet av ett minne inte längre återkallandet av det andra. Anmärkningsvärt nog fann dessa författare också att ökningar av CCR5 ligger bakom den åldersrelaterade nedgången i minneskopplingar som Silva-labbet upptäckte 2016. Ja, Maraviroc, en FDA-godkänd CCR5-hämmare, såväl som en genetisk mutation av CCR5, kan vända denna ålder. -relaterad nedgång i minneskoppling. Dessa resultat tyder på den spännande möjligheten att läkemedel som Maraviroc kan vara användbara för att behandla åldersrelaterad försämring av former av minne som är relaterade till minneskoppling, inklusive käll- och relationsminne. Denna upptäckt täcktes omfattande av vetenskapen och offentlig press, inklusive av en News and Views-artikel i Journal Nature.

Forskningskartor för att integrera och planera forskning

Tillväxten av den vetenskapliga litteraturen under de senaste 20 åren har varit oöverträffad. Till exempel innehåller medicinbiblioteket nu mer än två miljoner neurovetenskapliga artiklar. Anthony Landreth och Alcino Silva har utvecklat en strategi för att härleda kartor (förenklad abstraktion) av publicerade artiklar i Neuroscience som de tror skulle kunna användas för att integrera och sammanfatta med mer klarhet och objektivitet vad vi vet, vad vi är osäkra på och vad vi inte vet. vet inom neurovetenskap. De föreslår att dessa kartor över forskningsresultat också skulle vara ovärderliga under experimentplaneringen: Att mer objektivt förstå konsekvenserna av de miljontals neurovetenskapliga artiklar som redan publicerats skulle göra det möjligt för neuroforskare att tydligare definiera vad de ska göra härnäst. Landreth och Silva föreslår att kvantitativa kartor över forskningsresultat kommer att vara att experimentera med planering inom neurovetenskap vad statistik är att experimentera analyser: ett verktyg som hjälper neuroforskare att bedöma sannolikheten för att en serie planerade experiment kommer att bidra till forskningsresultatet. Som ett första steg mot genereringen av dessa kartor utvecklade Landreth och Silva ett sätt att klassificera miljontals experiment inom neurovetenskap i ett litet antal kategorier som är avgörande för genereringen av dessa kartor. För att generera dessa kartor utvecklade Landreth och Silva också en uppsättning algoritmer som formaliserar strategier som neuroforskare använder för att fastställa styrkan av bevis inom sina områden. Dessa algoritmer används för att representera experimenten i nätverk av kausalt sammanhängande fenomen (dvs. forskningskartor). Pranay Doshi och kollegor i Silva Lab utvecklade en gratis app som hjälper forskare att skapa dessa kartor. Data från enskilda forskningsartiklar läggs in i en relationsdatabas och appen kan generera kartor inte bara för experimentella fynd i enstaka forskningsartiklar, utan även för kombinationer av fynd kopplade till olika artiklar. Användaren kan fråga appen och göra specifika kartor som sedan kan användas för experimentplanering.

Utmärkelser

  • Klingenstein Foundation, 1993
  • Beckman Young Investigators Award , Beckman Foundation, 1994
  • Whitehall Foundation, 1994
  • Japan Society for the Promotion of Science, 1994.
  • Merck Foundation, 1995
  • McKnight Foundation, 1995
  • National Institutes of Health-R01, 1995
  • National Institutes of Health-P01, 1996
  • VW Foundation, 1996
  • Neurofibromatosis Consortium, 1996
  • Neurofibromatosis Foundation, 1996
  • Perkin Fund, 1997
  • Neurofibromatosis Foundation, 1997
  • National Institutes of Health-RO1, 1998
  • Neurofibromatosis Inc, 1999
  • Fragile X Foundation Award, 1999
  • National Institutes of Health-SNRP, 1999
  • National Institutes of Health-RO1, 1999
  • NARSAD, 1999
  • National Institutes of Health-RO1, 1999
  • Neurofibromatosis Inc, 2000
  • Neurofibromatosis Inc, 2001
  • National Institutes of Health, National Institute on Aging RO1, 2001
  • National Institutes of Health, National Institute of Neurological Disorders and Stroke RO1, 2002
  • NF-Congressionally Directed Medical Research Programs, 2002
  • Neurofibromatosis Inc, 2002
  • Tenenbaum Creativity Chair, 2004
  • NF-Congressionally Directed Medical Research Programs, 2005
  • NF INC 2006
  • National Institutes of Health, National Institute on Aging Merit Award 2006
  • National Institutes of Health, National Institute of Mental Health Conte Center 2006 (direktör)
  • Tenenbaum Creativity Award, 2007
  • Adelson Foundation, 2007, 2008
  • Prins Henriks orden , 2008
  • Senior Roche Award för translationell neurovetenskap, 2009
  • Medal of Science, Marco Canavezes, Portugal, 2009
  • National Institute of Mental Health RO1 2010
  • Richard Merkin Foundation, 2011
  • Leslie ordförande i banbrytande hjärnforskning, 2011
  • Adelson Foundation Award, 2012
  • Fellow, American Association for the Advancement of Science , 2012
  • Pris för bästa ledare inom tillämpad vetenskap och teknik, 2014
  • UCLA Distinguished Professor, 2015
  • National Institutes of Health-National Institute of Mental Health RO1, 2015
  • National Institutes of Health-National Institute of Mental Health RO1, 2017
  • National Institutes of Health-National Institute on Aging RO1, 2017
  • Causality UCLA seed award 2017

Utvalda publikationer

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Alcino_J._Silva&oldid=1135290350 "