Additiv effekt
Additiv effekt i farmakologi beskriver situationen när de kombinerade effekterna av två läkemedel är lika med summan av effekterna av de två läkemedlen som verkar oberoende. Begreppet additiv effekt härrör från begreppet synergi . Det introducerades av forskare inom farmakologi och biokemi i processen att förstå den synergistiska interaktionen mellan läkemedel och kemikalier under århundradet.
Additiv effekt uppstår ofta när två liknande läkemedel tas tillsammans för att uppnå samma grad av terapeutisk effekt samtidigt som den specifika negativa effekten av ett visst läkemedel minskas. Till exempel formuleras acetylsalicylsyra, paracetamol och koffein tillsammans för att behandla smärta som orsakas av spänningshuvudvärk och migrän .
Additiv effekt kan användas för att upptäcka synergi eftersom den kan betraktas som baslinjeeffekten i metoder som avgör om läkemedel har synergistisk effekt. Synergistisk effekt liknar additiv effekt, med en kombinationseffekt som är större än additiv effekt. Det kan ge en effekt på 2+2 > 4 när två läkemedel används tillsammans. Additiv effekt kan också hittas i de flesta kombinationsterapier , även om synergistisk effekt är vanligare. Om kombinationen av två läkemedel i kombinationsbehandling har en effekt som är lägre än summan av effekterna av de två läkemedlen som verkar oberoende, även känd som antagonistisk effekt , kommer läkemedlen sällan att förskrivas tillsammans i samma terapi.
Läkemedel eller kemiska kombinationer med additiva effekter kan orsaka negativa effekter. Till exempel ökar samtidig administrering av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och glukokortikoider risken för magblödning.
Historia
Begreppet additiv effekt härrör från begreppet läkemedelssynergi. Alltså, ursprunget till additiv effekt går tillbaka till det tidiga nittonhundratalet när sökandet efter synergi började. föreslogs modellerna av Loewe additivitet och Bliss oberoende . Dessa modeller är kapabla att mäta effekterna av läkemedelskombinationer. Därför utvecklades Loewe additivitet och Bliss oberoende för att avgöra om en effekt av en läkemedelskombination är synergistisk eller antagonistisk. Under konstruktionen av dessa modeller introducerades konceptet additiv effekt som baslinjen för bestämning av synergi och antagonism.
Typer av additiv effekt
Additiva effekter kan uppstå med läkemedel med antingen likvärdiga eller överlappande verkan, eller oberoende verkan.
Likvärdiga eller överlappande åtgärder
Många av läkemedlen i samma klass utövar additiv effekt eftersom de har en liknande terapeutisk verkningsmekanism . Till exempel kalciumkarbonat- , magnesium- och aluminiumsalterna alla antacida med mekanismen att använda den negativa jonen för att neutralisera syran i magen. Antacida har ingen interaktion mellan dem, så de skulle anses ha additiv effekt när de tas tillsammans.
Läkemedel som är i samma klass, men som inte har samma mål, kan också verka additivt genom att interagera med olika mål i samma väg. Till exempel propofol och sevofluran båda ge bedövningseffekter . Propofol kan potentiera aktiviteten hos GABAA - receptorn och verka på α-, β- och γ-subenheter, medan sevofluran förstärker GABAA - receptorns respons på endogen GABA genom att binda till α1-subenheten. Genom att använda Dixon up-down-metoden har en studie visat att effekten av att ge bedövningseffekter mellan propofol och sevofluran är additiv.
Oberoende åtgärder
Två läkemedel som har olika mål i icke-relaterade vägar som i slutändan resulterar i det önskade terapeutiska resultatet anses ha additiva effekter med oberoende verkan. Till exempel artemisinin och curcumin båda antimalariaeffekter . Artemisinin verkar genom att metaboliseras i kroppen till aktiva metaboliter. Metaboliterna skulle sedan skapa reaktiva syrearter (ROS) som skadar parasiterna och dödar dem. Verkningsmekanismen för curcumin är fortfarande i stort sett okänd, men den antiparasitiska effekten tros vara associerad med förstärkningen av medfödda och adaptiva immunologiska svar . De kombinerade effekterna av artemisinin och curcumin bidrar var och en till parasiters död via olika mekanismer och effekten har visat sig vara additiv genom fraktionerade hämmande koncentrationer.
Läkemedel med samma mål på olika platser som ger additiva effekter betraktas också som oberoende verkan. Till exempel doxorubicin och trabektedin båda ge en anticancereffekt . Doxorubicin är en DNA-interkalator som föredrar att binda till AT-regioner, medan trabektedin bildar guaninaddukt i DNA för att störa DNA-reparationssystemet. En nyligen genomförd studie har visat att doxorubicin och trabectedin inte hindrar varandra och kan ge en additiv anticancereffekt.
Vanliga missuppfattningar
Begreppet additiv effekt är analogt med begreppet enkel addition i matematik. Den additiva effekten är dock inte bara den aritmetiska summeringen av två (eller flera) läkemedel i de flesta fall. För en additiv hämmande effekt kan läkemedel A och läkemedel B hämma 20% var för sig, men den additiva effekten är inte 40%. Effekten kan inte vara helt enkelt aritmetisk eftersom om läkemedel A och läkemedel B vardera hämmar 60% kan inte teoretiskt utöva en hämmande effekt på 120%. Med 60% hämmande effekt vardera, skulle den återstående funktionen vara vid (1-60%) × (1-60%)=16%, vilket innebär att den additiva hämmande effekten skulle vara 84%. Eftersom tillämpningen av additiv effekt är vanligt förekommande i klinisk praxis, är det avgörande att undvika de vanliga missuppfattningarna om additiv effekt för att förstå den kliniska betydelsen av additiv effekt. [ citat behövs ]
Klinisk signifikans
Detektering av synergi
En av de typiska användningarna av additiv effekt är att upptäcka synergier. Additiv effekt kan betraktas som baslinjeeffekten i metoder för att bestämma närvaron av synergistisk effekt mellan två eller flera läkemedel. Synergistisk effekt liknar additiv effekt. Den enda skillnaden är att den har en kombinationseffekt som är större än additiv effekt. För att vara kort, synergi kan ge en effekt på 2 + 2 > 4 när läkemedel används i kombination. Kombinationen av angiotensin II-receptorantagonist (ARB) , Candesartan-cilexetil och angiotensinomvandlande enzyminhibitor (ACEI), Ramipril, visar en synergistisk effekt för att sänka det systoliska blodtrycket .
Detektering av antagonism
Den andra användningen av additiv effekt är att upptäcka antagonism. På liknande sätt kan additiv effekt betraktas som baslinjeeffekten i metoder för att bestämma närvaron av antagonistisk effekt mellan läkemedel. Farmaceuter kan bekräfta förekomsten av antagonism när kombinationseffekten av läkemedel är mindre än additiv effekt. Kombinationen av acetylsalicylsyra och ibuprofen visar en antagonistisk effekt för att lindra smärta och inflammation .
Kombinationsterapi
Den vanligaste kliniska användningen av additiv effekt inom farmakologi är kombinationsterapi. Två eller flera terapeutiska medel används i kombinationsterapi för att behandla en enda sjukdom. Olika läkemedel i samma kombinationsterapi verkar på olika biologiska och biokemiska vägar i kroppen för att ge en additiv effekt.
Ett exempel på kombinationsterapi som visar additiv effekt är användningen av β-2 adrenerga receptoragonister tillsammans med inhalerade kortikosteroider . Detta är en behandling för två vanliga lungsjukdomar , astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom . β-2-adrenerga receptoragonister fungerar som luftrörsvidgande medel , som har en effekt att inducera luftrörsvidgning för att lindra bronkkonstriktion; Inhalerade kortikosteroider fungerar som antiinflammatoriska läkemedel för att minska det inflammatoriska svaret. De två läkemedlen verkar på olika platser i kroppen. Kortikosteroiderna reverserar och återställer också funktionen och antalet β-2-adrenerga receptorer i patienternas lungor in vivo . Samtidigt löser den kombinerade aktiviteten av två läkemedel problemet med minskad känslighet hos vissa patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom mot inhalerade kortikosteroider. Ett vanligt läkemedel från detta exempel kan hittas är Seretide® , som innehåller en långverkande β-2-adrenerg receptoragonist som heter Salmeterol och en kortikosteroid som heter Flutikason .
Additiv interaktion kan också hittas i kombinationsterapi för behandling av hypertoni . Kombinationen av angiotensin II-receptorblockerare (ARB) och kalciumkanalblockerare (CCB) är en av de föreslagna antihypertensiva behandlingarna. ARB hämmar verkan av angiotensin II för att minska vätskeretention och blodvolym för att minska blodtrycket, minska kärlsammandragning för att minska perifert kärlmotstånd och förhindra kärlfibros för att minska kärlstelhet. CCB är vasodilatorer som hämmar spänningsstyrda kalciumkanaler av L-typ i blodkärlen för att lindra vasokonstriktion vilket resulterar i en minskning av perifert vaskulärt motstånd. De två typerna av läkemedel verkar på olika vägar för att ge en additiv effekt på att sänka blodtrycket utan någon ökning av negativa effekter. Denna kombination, med ARB, valsartan och CCB, amlodipin , är en vanlig behandling hos högriskpatienter med högt blodtryck, särskilt äldre.
Behandlingen för en annan vanlig sjukdom, primär hyperkolesterolemi , visar också additiv effekt. Växtsterol-estermargarin och en vanlig typ av antihyperlipidemiskt läkemedel, cerivastatin , har en additiv effekt för att sänka LDL-kolesterol , utan signifikant interaktion mellan de två läkemedlen. En annan läkemedelskombination med additiv effekt för hyperkolesterolemi är niacin ( vitamin B3 ) och simvastatin . Denna läkemedelskombination är också känd som Simcor kommersiellt. Niacin kan minska utsöndringen av LDL-kolesterol och mycket lågdensitetslipoproteinkolesterol (VLDL-kolesterol). Å andra sidan kan simvastatin minska syntesen av LDL-kolesterol och triglycerider och öka nivån av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-kolesterol) . Tillsammans minskar niacin och simvastatin nivån av LDL-kolesterol och ökar nivån av HDL-kolesterol, och hanterar därför hyperkolesterolemi effektivt.
Optimal dosering
Additiv interaktion eller additiv effekt kan hittas vid behandling av de flesta vanliga sjukdomar. Kombinationen av läkemedel med olika effekt har fördelen av att använda varje läkemedel i sin optimala dos. Detta minskar möjligheten att använda en högre dos av ett enda läkemedel om den tidigare dosen är ineffektiv för att behandla sjukdomar eller lindra symtom. Betydelsen av att använda läkemedel med optimal dos är att minska förekomsten av oacceptabla biverkningar, biverkningar och eventuell läkemedelstoxicitet i patientens kropp. Detta ökar den säkra användningen av läkemedel och ökar patientens följsamhet med behandlingen.
Ett av exemplen är användningen av kalciumkanalblockerare och betablockerare. De är läkemedel som kan användas för att behandla stabil angina . De kan båda minska frekvensen av angina, i syfte att lindra symptomen på angina. Det finns kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar och studier som involverar patienter med bevarad vänsterkammarfunktion som visar att kombinationen av kalciumkanalblockerare och betablockerare har en additiv kardiodämpande effekt när man jämför med endera läkemedelsklassen ensam. Kombinationsterapin används när ett enskilt läkemedel inte ger någon terapeutisk effekt. Att välja den optimala dosen av de två läkemedlen i kombinationsterapin förhindrar användningen av en extremt hög dos av enbart ett enda läkemedel, vilket leder till biverkningar.
Biverkningar
Läkemedelskombinationer med additiva effekter har potential att orsaka negativa effekter. Biverkningar som induceras av läkemedelskombinationer är inte ovanliga. Risken för biverkningar ökar när läkemedelskombinationen med additiv effekt har samma biverkning. Därmed undviks vissa läkemedelskombinationer med additiv effekt. Nedan är vanliga läkemedelskombinationer med additiv effekt som orsakar biverkningar.
ACEI och kaliumsparande diuretika
Ett exempel som visar hur läkemedelskombination med additiv effekt kan orsaka negativa effekter är samtidig administrering av ACEI och kaliumsparande diuretika . Trots att de har olika verkningsmekanismer kan läkemedlen minska kaliumutsöndringen från kroppen. Därför har både ACEI och kaliumsparande diuretika biverkningen av hyperkalemi . När två läkemedel används tillsammans fördubblas risken att få hyperkalemi. Eftersom hyperkalemi har potential att orsaka arytmi och metabol acidos , undviks kombinationen av ACEI och kaliumsparande diuretika.
NSAID och glukokortikoider
Ett annat exempel är kombinationen av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och glukokortikoider. Även om NSAID och glukokortikoider har olika verkningsmekanismer kan läkemedlen minska den skyddande effekten av magslemhinnan från magsyra. Som ett resultat ökar samtidig användning av NSAID och glukokortikoider risken för magblödning och förvärrar magsår . Som ett resultat av detta rekommenderas inte kombinationen av NSAID och glukokortikoider.