William DeGrado

William F. DeGrado
William F. DeGrado
Född	1955
Nationalitet	amerikansk
Alma mater	University of Chicago
Känd för	De novo proteindesign och upptäckt av småmolekylära läkemedel
	Vetenskaplig karriär
Fält	Kemi, biokemi och biofysik
institutioner	University of California, San Francisco

William (Bill) DeGrado (född 1955) är professor vid University of California, San Francisco , där han är Toby Herfindal Presidential Professor of Entrepreneurship and Innovation vid Department of Pharmaceutical Chemistry. Som en tidig pionjär inom proteindesign myntade han termen de novo proteindesign. Han är också aktiv i upptäckten av småmolekylära läkemedel för en mängd olika mänskliga sjukdomar. Han är medlem av US National Academy of Sciences (1999), American Academy of Arts & Sciences (1997) och National Academy of Inventors . Han är också en vetenskaplig medgrundare av Pliant therapeutics.

Tidigt liv och utbildning

Efter gymnasiet arbetade DeGrado i en klädhängarfabrik, en erfarenhet som motiverade honom att vidareutbilda sig. Han gick på college i Chicagos förorter samtidigt som han drev en gräsklippningstjänst. Ungefär vid denna tid designade hans far, Jim DeGrado, den mycket framgångsrika Red Solo Cup, samtidigt som han arbetade som kommersiell artist på Solo. Som uppskattning erbjöd Solo Cup DeGrado, ett stipendium för de två sista åren på college, som DeGrado avslutade vid Kalamazoo College .

DeGrado tog sin kandidatexamen i kemi från Kalamazoo College (1978) och en doktorsexamen i organisk kemi från University of Chicago (1981).

Industriell och akademisk karriär

Efter att ha tagit sin doktorsexamen i organisk kemi från University of Chicago (1981), började DeGrado arbeta på DuPont som forskningskemist, och blev så småningom en senior chef för småmolekylära terapier vid DuPont Mercks Medicinal Chemistry Department. 1995 flyttade han till University of Pennsylvania , där han var professor vid avdelningen för biokemi och biofysik samt adjungerad professor vid avdelningen för kemi. Sedan 2011 har han varit vid University of California, San Francisco School of Pharmacy , där han är Toby Herfindal Presidential Professor of Entrepreneurship and Innovation. Han är också medlem av Cardiovascular Research Institute och en adjungerad medlem av Institutet för neurodegenerativa sjukdomar vid UCSF.

Forskning

Med början på 1980-talet utvecklade DeGrados grupp metoden de novo proteindesign, en term som de myntade för att beskriva designen av proteiner från första principer snarare än genom modifiering av naturliga proteinsekvenser. De banade väg för parametriska tillvägagångssätt för design av vattenlösliga 4-helix (alfa4) och 3-helix buntar (alpha3D) och jonkanalpeptider. Proteinet, alpha3D, var anmärkningsvärt vid den tiden, eftersom det var det främsta exemplet på ett de novo- protein, som var biologiskt uttryckt, strukturellt validerat, och vars sekvens och struktur inte var baserad på sekvensen eller den exakta tertiära strukturen hos en naturlig protein. Sekvensen för alpha3D designades med hjälp av de beräkningsalgoritmer för ompackning av sidokedjor som nyligen hade utvecklats av Ponders & Richards, Desjarlais & Handel, Dahiyat & Mayo. Vikningkinetiken för alpha3D är bland de mest omfattande karaktäriserade av endomänproteiner, och den har använts som en mall för design av metalloproteiner. Företaget Arcellex använde alpha3D som utgångspunkt för design av chimära antigenreceptorer (CAR). Kliniska data som tillkännagavs 2020 visade djupa och varaktiga svar av multipelt myelom, vilket illustrerar potentialen hos de novo- proteiner för behandling av mänskliga sjukdomar.

Tillsammans med Angela Lombardi ( University of Neapel ), Les Dutton och Michael Therien ( Duke University ) har DeGrado också designat många proteiner som efterliknar många av de katalytiska egenskaperna och elektronreläegenskaperna hos hem- och icke-hemjärnproteiner, inklusive ett transmembranprotein som kan transportera elektroner över membran. Hans grupp har också designat de första exemplen på de novo jon- och protonkanaler.

Eftersom de ursprungliga tillvägagångssätten för de novo-proteindesign fokuserade på fysikalisk-kemiska principer kunde den lätt utvidgas till att designa biologiskt aktiva polymerer och foldamerer (korta homogena, sekvensspecifika polymerer som vikas till unika strukturer). Detta arbete ledde till designen av Brilacidin, som för närvarande befinner sig i kliniska fas II-prövningar.

Bidrag till farmaceutisk kemi

DeGrado bidrog avsevärt till utvecklingen av Brilacidin , som är i kliniska prövningar för flera indikationer. DeGrados grupp har också bidragit till utvecklingen av små molekylantagonister av integriner som nådde kliniska prövningar. Hans arbete med detta ämne med Dean Sheppard låg också till grund för att grunda Pliant Pharmaceuticals, ett företag som genomför kliniska prövningar på idiopatisk lungfibros (IPF) och primär skleroserande kolangit.

Utmärkelser

1988 Du Vigneaud Award för unga utredare i peptidforskning
1989 Protein Society Young Investigator Award
1992 Eli Lilly Award i biologisk kemi
1993 DuPont Merck Summit Award
1995 Fellow, American Association for the Advancement of Science
1998 Fellow, AAAS
1999 medlem, National Academy of Sciences (USA)
2003 American Peptide Society Merrifield Award
2008 American Chemical Society Ralph F. Hirschmann Award i peptidkemi
2009 American Peptide Society Makineni Award
2015 The Stein & Moore Award of the Protein Society
2016 Weizmann Institutet Max Perutz minnesföreläsning
2018 American Chemical Society Cope Scholar Award
2018 American Chemical Society Murray Goodman Memorial Prize
2020 Franklin Institute & City Council of Philadelphia John C. Scott Award

externa länkar