Urokortin II
| Urocortin II | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| -identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Urocortin 2 (Ucn2) är en endogen peptid i familjen corticotrophin-releasing factor (CRF).
Urocortin II är en peptid med 38 aminosyror som ingår i CRF- peptidfamiljen. Till skillnad från Urocortin I är Urocortin II mycket selektivt för CRF2-receptorn och visar inte affinitet för det CRF-bindande proteinet.
Fungera
Urocortin (UCN) II, även känd som stresscopin-relaterad peptid, är en 38 aminosyror medlem av däggdjurs kortikotropinfrisättande hormon (CRH) peptidfamiljen, som även inkluderar CRH, UCN I och UCN III. CRH binder huvudsakligen till typ 1 CRH-receptorer (CRH1), medan UCN II och III binder primärt till typ 2 CRH-receptorer, och UCN I binder till båda (CRH2). Vart och ett av dessa hormoner har distinkta distributionsmönster i det centrala nervsystemet och periferin, vilket tyder på att varje peptid kan ha distinkta beteendemässiga och fysiologiska effekter, även om alla har associerats med ångest. I allmänhet anses agonism av CRH1-receptorer vara anxiogen och agonism av CRH2-receptorer anses vara anxiolytisk.
Urocortin II har visat sig ha anorexigena effekter och hypotensiva effekter som liknar Urocortin, men inducerar inte utsöndring av ACTH .
Receptor
Aktiveringen av cAMP/PKA av Ucn2 ger liknande effekter som den β-adrenerga vägen. Ucn2 ökar vänsterkammarfunktionen oberoende av den β-adrenerga receptorn men beroende på bindningen av Ucn2 till CFR2. Ucn2 är en agonist för de G-proteinkopplade CRF1- och CRF2-receptorerna. Det är mycket selektivt för CRF2 som huvudsakligen finns i myokardiet, blodkärlen och perifera vävnader. Denna förening ger anledning till dess starka kardiovaskulära effekter. När Ucn2 binder CRF2 aktiveras adenylcyklas för att öka cAMP som aktiverar PKA och resulterar i de noterade förändringarna i kardiovaskulär funktion.
Förmågan hos Ucn2 att producera PKA och förändra kalciumflödet har lett till hypotesen att administrering av Ucn2 kan öka risken för arytmier.
Klinisk signifikans
Immunhistokemianalys av humana myocyter har visat större immunreaktivitet av Ucn2 i myocyter i det sviktande hjärtat jämfört med det friska hjärtat. Detta är ett resultat av en medfödd mekanism där Ucn2 verkar för att förbättra funktionen hos det sviktande hjärtat. Patofysiologin för hjärtsvikt är ofta en konsekvens av felaktig kalciumhantering och avslappning som resulterar i lägre hjärtminutvolym, minskat blodflöde och totalt sett minskad hjärtfunktion. Infusion av Ucn2 hos friska människor har visat en dosberoende ökning av hjärtminutvolym, hjärtfrekvens och vänsterkammars ejektionsfraktion och en minskning av systemiskt vaskulärt motstånd. Ucn2 har studerats som potentiell behandling för individer med hjärtsvikt.
Djurstudier
Infusion av Ucn2 i råtthjärtan resulterade i en omedelbar och signifikant förbättring av vänster ventrikelfunktion, ökat kranskärlsflöde, signifikant förändrad intracellulär kalciumhantering och ökad SR-kalcium. Dessa avslappningseffekter kan förklaras av att det ökade kalciumclearancen till SR skulle hjälpa till att avslappna cellen. Ökat kalcium i SR av Ucn2 är ett resultat av Ucn2-medierad produktion av cAMP och fosfokinas A (PKA). Ucn2 ökar cAMP-nivåerna i myocyter och icke-myocyter. Produktionen av PKA resulterar i fosforylering av fosfolamban och hämning av dess blockering på sarkoendoplasmatiskt retikulum kalcium ATPas (SERCA). I koronarkärl hos råtta förmedlar PKA hämning av kalciumoberoende fosfolipas A och kalciuminflöde vilket resulterar i avslappning av kärlsystemet. Detta tyder på att Ucn2 kan vara fördelaktigt för att förbättra blodet, men dessa fynd har mindre biologisk tillämpbarhet på humanmedicin eftersom de slutfördes på råttor. 2011 hittades ett liknande förhållande i människans hjärta. Ucn2 producerade en dosberoende relaxation av kranskärlen. Denna korrelation var ett resultat av cAMP/PKA-vägen och oberoende av endotelfunktionen. Ucn2 kan vara ett fördelaktigt läkemedel i skadade hjärtan där endotelet inte är intakt.