Twinkle (protein)

TWNK-
identifierare
	, ATXN8, IOSCA, MTDPS7, PEO, PEO1, PEOA3, SANDO, SCA8, TWINL, PRLTS5, C10orf2, kromosom 10 öppen läsram 2, blinkande mtDNA-helicase Externa
IDs
Genplacering ( Human )
Chr.
Slutet
Genplacering ( Mus )
Chr.
Slutet
RNA uttrycksmönster
Genontologi
Molekylär funktion
Cellkomponent
Biologisk process
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Twinkle protein, även känt som twinkle mtDNA helicase, är ett mitokondriellt protein som hos människor kodas av TWNK- genen (även känd som C10orf2 eller PEO1) som ligger i den långa armen av kromosom 10 (10q24.31).

Twinkle är ett mitokondriellt protein med strukturell likhet med fagen T7 primas/helikas (GP4) och andra hexameriska ringhelikaser. Glitterproteinet samlokaliseras med mtDNA i mitokondriella nukleoider, och dess namn kommer från det ovanliga lokaliseringsmönstret som påminner om blinkande stjärnor. En homolog () finns i Arabidopsis thaliana kloroplast och mitokondrier.

Upptäckt

År 2001 kunde ett team identifiera C10orf2-genen och gav den namnet blinka på grund av dess lokaliseringsmönster som liknar blinkande stjärnor. Den förmodade huvudfunktionen hos glimten är viktig för livstidsregleringen av det mänskliga mtDNA:t. Genen uttrycks i höga nivåer i skelettmuskler. Genen kodar för ett protein som har en full längd av 684 enheter aminosyror. Glitterproteinet består av 3 funktionella domäner: en 5-primasdomän, en länkregion och en helikasregion. Linker- och helikasregionerna är involverade i de flesta av de patogena mutationerna.

Fungera

TWNK-genen gör två proteiner, Twinkle och Twinky. Proteinerna Twinkle och Twinky finns båda i mitokondrierna . Varje mitokondrie innehåller en liten mängd DNA som kallas mitokondriellt DNA (mtDNA). Twinkle-proteinet är involverat i produktionen av mtDNA genom att fungera som ett adenin-nukleotidberoende DNA- helikas , ett enzym som binder till DNA och tillfälligt lindar upp den dubbla helixen i DNA-molekylen så att den kan replikera. De fungerar också som primaser som kan initiera DNA-replikation.

De fungerar som hexamera eller heptamera DNA-helikaser, som lindar upp det dubbelsträngade DNA:t i 5'- till 3'-riktningen i korta segment. Proteinerna lindar upp enkelsträngat mitokondrie-DNA-bindande protein och mtDNA-polymeras gamma . Dessa enzymer fungerar på liknande sätt som T7 faghelikas (gp4); dock kan Twinkle och/eller Twinky både varva ner och rekombinera DNA vilket gör dem till bifunktionella helikaser.

Deras funktioner som ett helikas inkluderar bindning av både enkelsträngat DNA (ssDNA) och dubbelsträngat DNA (dsDNA), och katalysera DNA-avveckling. Den energi som krävs för att avveckla DNA tillförs genom hydrolys av ATP till ADP . Den har olika bindningsaffiniteter för var och en av dess specifika bindningsställen när den binder antingen ssDNA eller dsDNA.

Sjukdomsförening

Mutationer som förekommer på TWNK-genen är associerade med hälsotillstånd som Perraults syndrom, ataxineuropatispektrum, infantil spinocerebellär ataxi och mest framträdande progressiv extern oftalmoplegi .

En av de mest kända mutationerna av denna gen är associerad med infantil spinocerebellär ataxi eller IOSCA. IOSCA är en neurodegenerativ sjukdom vars symtom uppträder hos barn efter ett års ålder. Symptomen på denna sjukdom inkluderar ataxi , muskelhypertoni , förlust av djupa senreflexer och atetos och senare i barnets liv hörselnedsättning , psykotiskt beteende, sensorisk axonal neutrofil ataxi och ytterligare neurologiska utvecklingsproblem. Före ett år utvecklas ett barn normalt och sedan börjar barnet uppleva neurologiska underskott.

Klinisk signifikans

Twinkle-genen är ett viktigt protein som är involverat i syntesen och underhållet av mtDNA. Genen finns i mitokondriella matris och mitokondriella nukleotider. Twinkle protein fungerar som mitokondriella DNA-helikas som binder till DNA och hjälper till att varva ner den dubbla helixen av DNA-molekylerna. Genom att tillåta avveckling av dubbelhelixen uppnås replikering av mtDNA. Varje form av mutation i glimtprotein kan resultera i mtDNA-sjukdom. Sjukdomen kan delas in i två grupper. Den första kategorin inkluderar sjukdom som försämrar andningsfunktionen på grund av den primära mutationen av mtDNA; den andra kategorin är vanligtvis känd som mtDNA underhållssjukdom. Orsaken till mtDNA underhållssjukdomar är dysfunktionen i replikerings- och underhållsapparaten för mtDNA, programmerad av nukleära gener. Infantil spinocerebellär ataxi (IOSCA) och progressiv extern oftalmoplegi (PEO) är associerade med flera deletioner av mtDNA. PEO hos människor och de flesta däggdjur är förknippat med en ögonsjukdom som innebär att individen gradvis förlorar förmågan att röra såväl ögonen som ögonbrynen. Dessa störningar på senare tid har visat sig förekomma i befolkningen, med frekvensen av enstaka mutationer som förväntas öka.

Transgena möss som uttrycker både humana PEO-patientmutationer och vildtypsmustwinkleproteinet har progressiv andningskedjans dysfunktion på grund av ackumulering av mtDNA -deletioner, men fenotypen minskar inte livslängden.

Vidare läsning

Suomalainen A, Kaukonen J, Amati P, Timonen R, Haltia M, Weissenbach J, Zeviani M, Somer H, Peltonen L (februari 1995). "Ett autosomalt lokus som predisponerar för deletioner av mitokondriellt DNA". Naturgenetik . 9 (2): 146–51. doi : 10.1038/ng0295-146 . PMID 7719341 . S2CID 32160642 .
Hirano M, DiMauro S (december 2001). "ANT1, Twinkle, POLG och TP: nya gener öppnar våra ögon för oftalmoplegi". Neurologi . 57 (12): 2163–5. doi : 10.1212/wnl.57.12.2163 . PMID 11756592 . S2CID 42784334 .
Lewis S, Hutchison W, Thyagarajan D, Dahl HH (september 2002). "Kliniska och molekylära egenskaper hos adPEO på grund av mutationer i Twinkle-genen". Journal of the Neurological Sciences . 201 (1–2): 39–44. doi : 10.1016/S0022-510X(02)00190-9 . PMID 12163192 . S2CID 44270654 .
Arenas J, Briem E, Dahl H, Hutchison W, Lewis S, Martin MA, Spelbrink H, Tiranti V, Jacobs H, Zeviani M (februari 2003). "V368i-mutationen i Twinkle segregeras inte med AdPEO". Annals of Neurology . 53 (2): 278. doi : 10.1002/ana.10430 . PMID 12557300 . S2CID 12656289 .
Garrido N, Griparic L, Jokitalo E, Wartiovaara J, van der Bliek AM, Spelbrink JN (april 2003). "Komposition och dynamik hos mänskliga mitokondriella nukleoider" . Cellens molekylärbiologi . 14 (4): 1583–96. doi : 10.1091/mbc.E02-07-0399 . PMC 153124 . PMID 12686611 .
Agostino A, Valletta L, Chinnery PF, Ferrari G, Carrara F, Taylor RW, Schaefer AM, Turnbull DM, Tiranti V, Zeviani M (april 2003). "Mutationer av ANT1, Twinkle och POLG1 i sporadisk progressiv extern oftalmoplegi (PEO)". Neurologi . 60 (8): 1354–6. doi : 10.1212/01.wnl.0000056088.09408.3c . PMID 12707443 . S2CID 31209510 .
Van Goethem G, Löfgren A, Dermaut B, Ceuterick C, Martin JJ, Van Broeckhoven C (augusti 2003). "Digenisk progressiv extern oftalmoplegi hos en sporadisk patient: recessiva mutationer i POLG och C10orf2/Twinkle". Mänsklig mutation . 22 (2): 175–6. doi : 10.1002/humu.10246 . PMID 12872260 . S2CID 35604757 .
Deschauer M, Kiefer R, Blakely EL, He L, Zierz S, Turnbull DM, Taylor RW (september 2003). "En ny Twinkle-genmutation i autosomal dominant progressiv extern oftalmoplegi". Neuromuskulära störningar . 13 (7–8): 568–72. doi : 10.1016/S0960-8966(03)00071-3 . PMID 12921794 . S2CID 23020569 .
Korhonen JA, Gaspari M, Falkenberg M (december 2003). "TWINKLE har 5' -> 3' DNA-helikasaktivitet och stimuleras specifikt av mitokondriellt enkelsträngat DNA-bindande protein" . Journal of Biological Chemistry . 278 (49): 48627–32. doi : 10.1074/jbc.M306981200 . PMID 12975372 . S2CID 12598297 .
Korhonen JA, Pham XH, Pellegrini M, Falkenberg M (juni 2004). "Rekonstitution av en minimal mtDNA-replisom in vitro" . EMBO Journal . 23 (12): 2423–9. doi : 10.1038/sj.emboj.7600257 . PMC 423294 . PMID 15167897 .
Wanrooij S, Luoma P, van Goethem G, van Broeckhoven C, Suomalainen A, Spelbrink JN (2004). "Twinkle och POLG-defekter förbättrar åldersberoende ackumulering av mutationer i kontrollregionen av mtDNA" . Nukleinsyraforskning . 32 (10): 3053–64. doi : 10.1093/nar/gkh634 . PMC 434440 . PMID 15181170 .
Tyynismaa H, Sembongi H, Bokori-Brown M, Granycome C, Ashley N, Poulton J, Jalanko A, Spelbrink JN, Holt IJ, Suomalainen A (december 2004). "Twinkle helicase är avgörande för underhåll av mtDNA och reglerar antalet mtDNA-kopior". Human molekylär genetik . 13 (24): 3219–27. doi : 10.1093/hmg/ddh342 . PMID 15509589 .
Hudson G, Deschauer M, Busse K, Zierz S, Chinnery PF (januari 2005). "Sensorisk ataxisk neuropati på grund av en ny C10Orf2-mutation med trolig groddcellsmosaicism". Neurologi . 64 (2): 371–3. doi : 10.1212/01.WNL.0000149767.51152.83 . PMID 15668446 . S2CID 36540686 .
Ziebarth TD, Farr CL, Kaguni LS (april 2007). "Modulär arkitektur för det hexameriska humana mitokondriella DNA-helikaset" . Journal of Molecular Biology . 367 (5): 1382–91. doi : 10.1016/j.jmb.2007.01.079 . PMC 2711006 . PMID 17324440 .
Baloh RH, Salavaggione E, Milbrandt J, Pestronk A (juli 2007). "Familiär parkinsonism och oftalmoplegi från en mutation i mitokondriella DNA-helikas blinkar". Arkiv för neurologi . 64 (7): 998–1000. doi : 10.1001/archneur.64.7.998 . PMID 17620490 .
Sarzi E, Goffart S, Serre V, Chrétien D, Slama A, Munnich A, Spelbrink JN, Rötig A (december 2007). "Twinkle helicase (PEO1) genmutation orsakar mitokondriell DNA-utarmning". Annals of Neurology . 62 (6): 579–87. doi : 10.1002/ana.21207 . PMID 17722119 . S2CID 30878068 .
Ołdak M, Oziębło D, Pollak A, Stępniak I, Lazniewski M, Lechowicz U, Kochanek K, Furmanek M, Tacikowska G, Plewczynski D, Wolak T, Płoski R, Skarżyński H (februari 2017). "Nya neuroaudiologiska fynd och ytterligare bevis för TWNK-inblandning i Perraults syndrom" . Journal of Translational Medicine . 15 (1): 25. doi : 10.1186/s12967-017-1129-4 . PMC 5299684 . PMID 28178980 .