Tudor domän

TUDOR-domän
Struktur för en TUDOR-domän.
Identifierare
Symbol	TUDOR
Pfam	PF00567
Pfam klan	CL0049
InterPro	IPR008191
SMART	TUDOR
PROSITE	PDOC50304
SCOP2	3fdr / SCOPe / SUPFAM
CDD	cd04508
Tillgängliga proteinstrukturer: Pfam   strukturer / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsumma struktur sammanfattning PDB , , , ,

Inom molekylärbiologi är en Tudor-domän en konserverad proteinstrukturell domän som ursprungligen identifierades i Tudor-proteinet kodat i Drosophila . Tudor-genen hittades i en Drosophila-skärm för maternala faktorer som reglerar embryonal utveckling eller fertilitet. Mutationer här är dödliga för avkommor, vilket inspirerar namnet Tudor, som en referens till Tudorkungen Henry VIII och de många missfall som hans fruar upplevt.

Strukturera

En Tudor-domän är en proteinregion med en längd på cirka 60 aminosyror, som viker sig till en SH3 -liknande struktur med en femsträngad antiparallell beta-fatform . Tudor-domäner kan vidare organiseras i funktionella enheter som består av antingen en enda Tudor-domän, tandem Tudor-domäner eller hybrid Tudor-domäner som består av två Tudor-domäner sammanlänkade av ett antiparallellt beta-ark gjord av deras delade andra och tredje beta- strängar . En väsentlig komponent i Tudor-domänstrukturen är den aromatiskt bindande buren som bildas av flera (typiskt 4–5) aromatiska aminosyrarester.

Interaktion med metylerade rester

Tudor-domäner utövar sina funktioner genom att känna igen och binda metylerade lysin- och argininrester, vilket gör att de kan fungera som histonläsare i ett epigenetiskt sammanhang. Detta sker genom katjon-pi- interaktioner mellan den metylerade Arg/Lys-resten och de aromatiska resterna i Tudor-domänens aromatiskt bindande bur. Beroende på Tudor-domänen kan denna interaktion vara metyleringstillståndsspecifik (mono-, di- eller trimetylering).

Fungera

DNA-transkription och modifiering

Tudor-domänproteiner är involverade i epigenetisk reglering och kan ändra transkription genom att känna igen post-translationella histonmodifieringar och som adapterproteiner. Igenkänning av metylerad arginin och lysinhistonrester resulterar i rekryteringen av nedströmseffektorer, vilket leder till kromatintystnad eller aktivering beroende på Tudor-domänproteinet och sammanhanget. Till exempel binder det humana TDRD3-proteinet metylerade argininrester och främjar transkription av östrogenkänsliga element. Omvänt fungerar det Polycomb -liknande proteinet (PCL) som en adapter för att rekrytera komponenter i det Polycomb repressiva komplexet 2 ( PRC2 ), ett histon H3K27-metyltransferas som undertrycker transkription. Dessutom kan Tudor-domänproteiner undertrycka transkription genom att rekrytera DNA-metyltransferaser för att främja DNA-metylering och heterokromatinmontering. Tudor-domänproteiner har också funktionen att upprätthålla och föröka epigenetiska modifieringar.

Genomstabilitet

Tudor-domänen är involverad i tystandet av själviska genetiska element , såsom retrotransposoner . Denna funktionalitet utförs både direkt genom Tudor-innehållande proteiner, såsom Tdrd7, såväl som genom piRNA- syntes. Tudor-domäner är viktiga för lokaliseringen av proteinmaskineri involverat i piRNA-skapandet, såsom lokalisering av Yb-protein till Yb-kroppen, montering av polplasman i Drosophila och rekrytering av proteiner för att ladda Piwi med piRNA.

DNA-skada svar

Det humana p53-bindande proteinet 1 (TRP53BP1) är ett Tudor-domänprotein som är involverat i DNA-skaderespons (DDR)-vägen, som fungerar för att skydda genomet från externa stimuli. Det är en kaskad av händelser som känner av skada genom adapterproteiner och utlöser svar inklusive cellcykelstopp, DNA-reparation, transkriptionella modifieringar och apoptos. TRP53BP1s Tudor-domän förmedlar bindning till sensorer som ackumuleras vid skadeställena, och fungerar även som adaptern som främjar effektorrekrytering till de skadade platserna. TRP53BP1 är avgörande för DDR eftersom det spelar en mycket komplex roll i regleringen och rekryteringen av flera andra involverade proteiner.

RNA-metabolism

Tudor-domänproteiner involverade i RNA-metabolism har en utökad Tudor-domän på cirka 180 aminosyror. Dessa proteiner innehåller RNA-bindande motiv till mål-RNA, eller binder till dimetylerade argininer av proteiner bundna till RNA. Dessa proteiner reglerar flera aspekter av RNA-metabolism, inklusive bearbetning, stabilitet, translation och små RNA-vägar. Specifikt är överlevnadsmotorneuronproteinet (SMN) ett Tudor-domänprotein som förmedlar sammansättningen av snRNPs (små nukleära ribonukleoproteiner), genom att binda snRNA och rekrytera asymmetriskt dimetylerade argininer av SM-proteiner som bildar proteinbeståndsdelen av snRNPs. SMN främjar mognaden av snRNPs, som är väsentliga för spliceosommontering och intronborttagning.

Exempel

Hybrid Tudor-domän i JMJD2A

Proteinerna TP53BP1 (tumörsuppressor p53-bindande protein 1) och dess fissionsjästhomolog Crb2 och JMJD2A (Jumonji-domän som innehåller 2A) innehåller antingen tandem- eller dubbla Tudor-domäner och känner igen metylerade histoner .

Den strukturellt karakteriserade Tudor-domänen i humant SMN ( överlevnad av motorneuron ) är ett kraftigt böjt antiparallellt β-ark som består av fem β-strängar med ett tunnliknande veck och känner igen symmetriskt dimetylerat arginin .

Andra Tudor-domäninnehållande proteiner inkluderar AKAP1 (A-kinasankarprotein 1) och ARID4A (AT-rik interaktiv domän 4A) bland andra. En välkänd Tudor-domän innehållande protein är Staphylococcal Nuclease Domain Containing 1 (SND1)/Tudor-SN/p100 co-aktivator. SND1 är involverat i RISC-komplex och interagerar med AEG-1 onkogen. SND1 fungerar också som en onkogen och spelar en mycket viktig roll vid HCC och tjocktarmscancer. SND1 Tudor-domänen binder till metylerat arginin i PIWIL1-proteinet. Tudor som innehåller SND1 främjar tumörangiogenes i humant hepatocellulärt karcinom genom en ny väg som involverar NF-kappaB och miR-221. Tudor SND1 finns också i Drosophila melanogaster .