Thymisk epitelcell
Thymiska epitelceller ( TEC ) är specialiserade celler med hög grad av anatomisk, fenotypisk och funktionell heterogenitet som är belägna i det yttre lagret (epitel) av tymisk stroma. Thymus , som ett primärt lymfoidorgan , förmedlar T-cellsutveckling och mognad. Den tymiska mikromiljön etableras av TEC-nätverk fyllt med tymocyter (blodcellsprekursorer till T-celler) i olika utvecklingsstadier. TEC och tymocyter är de viktigaste komponenterna i tymus, som är nödvändiga för produktion av funktionellt kompetenta T-lymfocyter och självtolerans . Dysfunktion hos TEC orsakar flera immunbrister och autoimmuna sjukdomar .
De kallas också epiteliala retikulära celler , eller epitelioretikulära celler ( ERC ).
Grupper
Den slutliga anatomiska platsen för tymuskörteln uppnås vid 6 veckor hos fostret . TEC härstammar från icke-hematopoetiska celler som kännetecknas av negativt uttryck av CD45 och positivt uttryck av EpCAM. Sedan delas TECs in i två fenotypiskt och funktionellt olika grupper som har distinkt lokalisering, cytokeratinuttryck, ytmarkörer, mognadsfaktorer, proteaser och funktion i ett T-cellselektion. Kortikala tymiska epitelceller (cTECs) presenteras i den yttre tymiska cortex -regionen, i jämförelse med medullära tymiska epitelceller (mTEC) belägna i den inre tymusmärgen . Både cTEC och mTEC deltar i att införa central och perifer tolerans . cTEC spelar en nyckelroll i det positiva urvalet och mTEC eliminerar autoreaktiva tymocyter under det negativa urvalet . Båda dessa typer av celler kan definieras och ömsesidigt särskiljas genom deras uttryck av cytokiner , kemokiner , samstimulerande molekyler och transkriptionsfaktorer , som har en effekt på tymocytutveckling. TEC, belägna i den kortikomedullära korsningen, uttrycker två typer av cytokeratin : K5 och K8. Från dessa omogna stamfader härleds K5+K8+ TECs mTEC med typiskt uttryck av K5, K14 och även cTEC, kännetecknat av K8, K18 uttryck.
Mognande
Medullära tymusepitelcellers mognad
Mognad av mTEC leder till uttryck av höga nivåer av MHCII , CD80, autoimmun regulator Aire och vävnadsbegränsade antigener (TRA). Uttryck av Cathepsin L och Cathepsin S är också typiskt för mTEC, på grund av deltagande av dessa proteaser i det negativa urvalet av T-celler. Representativa ytmarkörer är UEA-1 och CD80. Efter mognad fortsätt mTEC till det terminala differentieringsstadiet, vilket åtföljs av förlust av specifika mognadsfaktorer (MHCII, Aire, CD80, TRA) och initiering av involukrinexpression, markör för terminalt differentierat epitel. Återstående MHCIIhi CD80hi, Aire+ mTEC undergrupp kommer att dö av apoptos .
Kortikala tymiska epitelcellers mognad
Mognad av cTEC medieras också av högt uttryck av MHCII-molekyler men det kombineras med proteaserna β5t, Cathepsin L och TSSP. Dessa faktorer deltar i positivt urval av T-celler. Specifika markörer på ytan av cTEC är Ly51 och CD 205 och även grupp av TEC som uttrycker markör CD205 representerar en av omogna stamceller - cTEC engagerade stamceller. Dessa celler kallas också tymiska epitelial stamceller (TEPCs) och de tillhandahåller att kortikala och medullära epitelial tymocyter delar ett ursprung i den postnatala tymus. cTEC-committed progenitor kan generera både cTEC och mTEC, i jämförelse med mTEC-committed progenitor, som kan producera bara mTEC. mTEC-engagerade progenitorer beskrivs genom uttryck av Clandin 3 och Clandin 4 som inte är komponenter i cTEC-avkomma.
TECs utveckling
De första stegen i TEC-utvecklingen regleras av transkriptionsfaktorerna (Hoxa3, Pax1/9, Eya1, Six1/4, Tbx1), av vilka de flesta är i postnatala cTEC och omogna TEC. Den viktigaste transkriptionsfaktorn för alla stadier av TEC-utveckling i embryonal och postnatal tymus är en Foxn1 . Foxn1 kontrollerar hela processen genom aktivering av dess målgener med bindning till specifik DNA-sekvens via dess domän forkhead box . Det är markerade över 400 Foxn1-riktade gener, inklusive kritiska loci för TEC-differentiering och funktion. TEC-utveckling kräver aktivitet av andra molekyler och transkriptionella regulatorer, såsom protein 63 (p63) som är involverat i homeostas av olika epitellinjer, chromobox homolog 4 (Cbx4) som reglerar cellproliferation och differentiering, fibroblasttillväxtfaktorer Fgf7 och Fgf10 som initierar TEC expansion, TNFT, CD40, lymfotoxin β-receptor (LTβR) och Hedgehog-signalvägen , vilket kan minska TEC-celler i foster och postnatal tymus. Dessa typiska molekyler för TEC-progenitorutveckling är för det mesta lika och delas med cTEC. De tidiga stadierna av cTEC kräver också högt uttryck av Pax 1/9, Six1/4, Hixa3 men de kan etableras i frånvaro av NFκB . Däremot är mTEC-utvecklingen beroende av närvaron av Relb, NFκB-signaler och TNFR- superfamiljen men den kan utföras i frånvaro av Foxn1.
Positivt och negativt urval
Positivt urval
Dubbelnegativa (DN) T-celler, som stamfader med CD44- och CD25-uttryck men brist på CD4- och CD8 -koreceptoruttryck, prolifereras och differentieras till de dubbelpositiva (DP) stadierna. Dessa CD4+ och CD8+ dubbelpositiva T-lymfocyter uttrycker redan fullständigt rekombinerade TCR:er som testas för att känna igen själv- och icke-självmolekyler genom MHCI- och MHCII -presentation av självantigener på cTEC. Tymocyter som gör adekvat interaktion med MHC-komplex överlevs och avleds till antingen CD4+ eller CD8+ enkla positiva (SP) T-lymfocyter. Dessa enskilda positiva celler migrerar ut ur cortex till medulla, där processen fortsätter som ett negativt urval.
Negativt urval
Utan negativ selektion kan tymocyter inte svara på TCR-utlösande genom proliferation, på grund av en risk för närvaro av autoreaktiva T-cellkloner. Under det negativa urvalet förvärvar T-lymfocyter kompetens för eliminering av potentiellt självreaktiva celler genom apoptos. Så om TCR uppvisar hög eller olämplig affinitet för det självantigen som uttrycks på mTEC, kommer tymocyten att förstöras. mTEC uttryckte en bred repertoar av självpeptider som presenterades på MHC-molekylerna. Medulla är också viktig för implementering av självtolerans, som förmedlas av CD4+CD25+Foxp3 nTreg -celler. Foxp3 Treg-utvecklingen stöds av mTECs under negativ selektion, när tymocyter har TCR-specificiteter med mellanliggande affinitet för självantigener.
Sjukdomar
TEC, som en komponent i tymus, spelar en nyckelroll i tymocytutveckling och självtolerans, så deras dysfunktion orsakar många autoimmuna sjukdomar, tumörer av immunbrist. Vanligast förekommer epiteltumörer etablerade från TEC och tymocyter - tymom och tymisk karcinom . Mognadsavvikelser hos TEC inducerar kroniska inflammatoriska sjukdomar och minskat antal mTEC och cTEC leder till kronisk inflammatorisk tarmsjukdom ( IBD ). Autoimmun sjukdomsutveckling är resultatet av en nedbrytning av självtoleransen av Aire-medierade TRAs uttryck på mTEC eller det negativa regulatoriska systemet som bildas av CD4+CD25+Foxp3 nTreg-celler. Aire förmedlar negativt urval av autoreaktiva T-celler och organspecifika antigeners uttryck på mTEC. Resultatet av en enskild genmutation i den autoimmuna regulatorn Aire är den systematiska sjukdomen APECED (APS-1), som manifesteras av mukokutan candidiasis, hypoparatyreos och binjurebarksvikt. Det finns många autoimmuna sjukdomar, orsakade av misslyckande med självtolerans av TRA på mTEC, till exempel autoimmun tyreoidit , reumatoid artrit eller multipel skleros. Typ 1-diabetes är ett resultat av frånvaron av självtolerans, vilket kännetecknas av ett minskat uttryck av insulin 1 och insulin 2 (TRA) på mTEC. mTEC- och cTEC-skador observeras under Graves sjukdom , Myasthenia gravis eller HIV.
- ^ a b c d Abramson, Jakub; Anderson, Graham (26 april 2017). "Tymiska epitelceller". Årlig översyn av immunologi . 35 (1): 85–118. doi : 10.1146/annurev-immunol-051116-052320 . PMID 28226225 .
- ^ a b c d e f Sun, Lina; Li, Hongran; Luo, Haiying; Zhao, Yong (2014). "Tymisk epitelcellsutveckling och dess dysfunktion i mänskliga sjukdomar" . BioMed Research International . 2014 : 206929. doi : 10.1155/2014/206929 . PMC 3929497 . PMID 24672784 .
- ^ S avino W, Santa-Rosa GL (1982). "Histofysiologi av tymusepitelceller retikulära celler". Arch Histol Jpn . 45 (2): 139–44. PMID 6751281 .
- ^ Takahama, Yousuke; Ohigashi, Izumi; Baik, Sång; Anderson, Graham (20 mars 2017). "Generering av mångfald i tymusepitelceller" (PDF) . Naturrecensioner Immunologi . 17 (5): 295–305. doi : 10.1038/nri.2017.12 . PMID 28317923 . S2CID 13727266 .
- ^ a b Anderson, Graham; Takahama, Yousuke (juni 2012). "Tymiska epitelceller: arbetarklassens hjältar för T-cellsutveckling och repertoarval". Trender inom immunologi . 33 (6): 256–263. doi : 10.1016/j.it.2012.03.005 . PMID 22591984 .
- ^ a b c d Sun, Lina; Luo, Haiying; Li, Hongran; Zhao, Yong (15 april 2013). "Tymisk epitelcellsutveckling och differentiering: cellulär och molekylär reglering" . Protein & Cell . 4 (5): 342–355. doi : 10.1007/s13238-013-3014-0 . PMC 4883051 . PMID 23589020 .
- ^ a b Alexandropoulos, Konstantina; Danzl, Nichole M. (28 mars 2012). "Tymiska epitelceller: antigenpresenterande celler som reglerar T-cellsrepertoar och toleransutveckling". Immunologisk forskning . 54 (1–3): 177–190. doi : 10.1007/s12026-012-8301-y . PMID 22454100 . S2CID 207366780 .