TRIM63
| TRIM63 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , IRF, MURF1, MURF2, RNF28, SMRZ, tredelat motiv som innehåller 63 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
E3 ubiquitin-proteinligas TRIM63, även känd som "MuRF1" (Muscle Ring-Finger Protein-1), är ett enzym som hos människor kodas av TRIM63 - genen .
Denna gen kodar för en medlem av RING-zinkfingerproteinfamiljen som finns i tvärstrimmig muskel och iris. Produkten av denna gen är lokaliserad till Z-linje- och M-linjegittren av myofibriller, där titins N-terminala respektive C-terminala regioner binder till sarkomeren. In vitro-bindningsstudier har visat att detta protein också binder direkt till titin nära regionen av titininnehållande kinasaktivitet. En annan medlem av denna proteinfamilj binder till mikrotubuli. Eftersom dessa familjemedlemmar kan bilda heterodimerer, tyder detta på att dessa proteiner kan fungera som en länk mellan titinkinas och mikrotubuliberoende signalvägar i muskler.
Proteinet som kodas av Trim63-genen kallas också MuRF1. MuRF1 är det namn som oftast används i litteraturen, och det står för "Muscle RING Finger 1." Strukturellt finns det två nära besläktade MuRFs, MuRF2 och MuRF3. Dessa har också TRIM-koder: MuRF2 är TRIM55; MuRF3 är TRIM54.
Interaktioner
Trim63/MuRF1 har visat sig vara ett E3 ubiquitinligas . Dess huvudsakliga substrat är Myosin Heavy Chain (MHC, eller Myosin-2 eller MYH2 ), vilket betyder att det inducerar det proteasomförmedlade degradatinet av MHC, genom att orsaka MHC att ubiquitineras. MuRF1 uppregleras under skelettmuskelatrofi - och därför är nedbrytningen av myosin tunga kedjan, som är en viktig komponent i sarkomeren, en viktig mekanism i nedbrytningen av skelettmuskulaturen under atrofiförhållanden. MuRF1 har visat sig vara uppreglerad under denervering, administrering av glukokortikoider, immobilisering och gjutning (när ett gips appliceras på en lem, för att immobilisera den). Alla dessa inställningar orsakar skelettmuskelatrofi.
TRIM63/MuRF1 har visats interagera med Titin , GMEB1 och SUMO2 .
Reglering under skelettmuskelatrofi
Under skelettmuskelatrofi ökar nivåerna av Trim63/MuRF1 mRNA . , vilket leder till nedbrytning av sarkomeren .
Detta befanns bero på reglering av genuttryck av Trim63/MuRF1 av FOXO (eller Forkhead) familjen av transkriptionsfaktorer. ; se även FOX-proteiner .
Foxo1 eller Foxo3 kan reglera MuRF1. Dessa faktorer hålls normalt utanför kärnan genom fosforylering inducerad av ett kinas som kallas Akt . När Akt är inaktiverad, eller mindre aktiv, kan Foxo1 eller Foxo3 sedan transporteras till kärnan och inducera uttryck av MuRF1.
Klinisk signifikans
Nyligen har det föreslagits att TRIM63/MuRF1 är associerat med en autosomal-recessiv form av hypertrofisk kardiomyopati (HCM). I denna artikel beskriver författarna att individer som har homozygota eller sammansatta heterozygota sällsynta varianter i TRIM63/MuRF1 visar en speciell HCM-fenotyp, kännetecknad av koncentrisk vänsterkammarhypertrofi (50 % av patienterna) och en hög frekvens av LV-dysfunktion (20) %). Detta fynd tyder på att Myosin Heavy Chain-nivåer kan vara dysregulerade i hjärtat i frånvaro av MuRF1, vilket leder till patologi.
Uppreglering av MuRF1/Trim63 mRNA används regelbundet som en indikator på att aktiv skelettmuskelatrofi förekommer .
Vidare läsning
- Bodine SC, Latres E, Baumhueter S, Lai VK, Nunez L, Clarke BA, Poueymirou WT, Panaro FJ, Na E, Dharmarajan K, Pan ZQ, Valenzuela DM, DeChiara TM, Stitt TN, Yancopoulos GD, Glass DJ (2001 november ). "Identifiering av ubiquitinligaser som krävs för skelettmuskelatrofi". Vetenskap . 294 (5547): 1704–1708. Bibcode : 2001Sci...294.1704B . doi : 10.1126/science.1065874 . PMID 11679633 . S2CID 37349291 .
- McElhinny AS, Kakinuma K, Sorimachi H, Labeit S, Gregorio CC (april 2002). "Muskelspecifik RING finger-1 interagerar med titin för att reglera sarkomerisk M-linje och tjock filamentstruktur och kan ha nukleära funktioner via sin interaktion med glukokortikoidmodulerande elementbindande protein-1" . Journal of Cell Biology . 157 (1): 125–136. doi : 10.1083/jcb.200108089 . PMC 2173255 . PMID 11927605 .
- Wistow G, Bernstein SL, Ray S, Wyatt MK, Behal A, Touchman JW, Bouffard G, Smith D, Peterson K (juni 2002). "Uttryckt sekvenstagganalys av vuxen mänsklig iris för NEIBank-projektet: steroid-responsfaktorer och likheter med retinalt pigmentepitel". Molekylär syn . 8 : 185–195. PMID 12107412 .
- Pizon V, Iakovenko A, Van Der Ven PF, Kelly R, Fatu C, Fürst DO, Karsenti E, Gautel M (december 2002). "Övergående association av titin och myosin med mikrotubuli i begynnande myofibriller riktade av MURF2 RING-fingerproteinet" . Journal of Cell Science . 115 (Pt 23): 4469–4482. doi : 10.1242/jcs.00131 . PMID 12414993 .
- Kedar V, McDonough H, Arya R, Li HH, Rockman HA, Patterson C (december 2004). "Muskelspecifikt RINGfinger 1 är ett bona fide ubiquitinligas som bryter ned hjärttroponin I" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (52): 18135–18140. doi : 10.1073/pnas.0404341102 . PMC 539735 . PMID 15601779 .
- Witt SH, Granzier H, Witt CC, Labeit S (juli 2005). "MURF-1 och MURF-2 riktar sig redundant till en specifik undergrupp av myofibrillära proteiner: mot att förstå MURF-beroende muskel ubiquitination". Journal of Molecular Biology . 350 (4): 713–722. doi : 10.1016/j.jmb.2005.05.021 . PMID 15967462 .
- Doucet M, Russell AP, Léger B, Debigaré R, Joanisse DR, Caron MA, LeBlanc P, Maltais F (augusti 2007). "Muskelatrofi och hypertrofisignalering hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom". American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 176 (3): 261–269. doi : 10.1164/rccm.200605-704OC . PMID 17478621 .