Skleroserande epiteloid fibrosarkom

Skleroserande epiteloid fibrosarkom
Specialitet	Dermatologi , Dermatopatologi , Patologi , Kirurgisk onkologi , Onkologi
Orsaker	Okänd
Behandling	Kirurgiskt avlägsnande av tumör
Prognos	Bevakad

Skleroserande epiteloid fibrosarkom (SEF) är en mycket sällsynt malign tumör i mjukvävnad som vid mikroskopisk undersökning består av små runda eller äggformade neoplastiska epiteloida fibroblastliknande celler, dvs celler som har egenskaper som liknar både epiteloidceller och fibroblaster . År 2020 Världshälsoorganisationen SEF som en distinkt tumörtyp i kategorin maligna fibroblastiska och myofibroblastiska tumörer . Emellertid har aktuella studier rapporterat att låggradigt fibromyxoid sarkom (LGFMS) har många kliniskt och patologiskt viktiga egenskaper som är karakteristiska för SEF; dessa studier tyder på att LGSFMS kan vara en tidig form av, och med tiden utvecklas till att bli, en SEF. Eftersom Världshälsoorganisationen har klassificerat LGFMS som en av de maligna fibroblastiska och myofibroblastiska tumörerna som är tydligt annorlunda än SEF, betraktas SEF och LGFMS här som olika tumörformer.

Skleroserande epiteloid fibrosarkom är aggressiva tumörer som vanligtvis utvecklas hos vuxna och äldre individer eller, i en liten minoritet av fallen, barn. SEF-tumörer förekommer ofta i en axel, höft eller nedre delar av ben och armar eller, mindre vanligt, i ett vital organ eller annan vävnadsplats som kan finnas i praktiskt taget vilken del av kroppen som helst. SEF-tumörer tenderar att återkomma på platsen där de avlägsnas kirurgiskt, att metastasera till andra vävnader och få dåliga resultat.

Kirurgisk resektion av den primära eller återkommande tumören med eller utan adjuvant strålbehandling har varit grundbehandlingen för SEF. Denna behandling används ofta för att uppnå kontroll av tumörens lokala skadliga effekter. Känsligheten hos SEF-tumörer för olika kemoterapiregimer har varit mycket begränsad. Prognosen för SEF bevakas eftersom operation med eller utan strålbehandling och kemoterapi ofta inte stoppar, eller bara stoppar under en kort tid, utvecklingen av denna sjukdom.

Presentation

Individer som uppvisar SEF-tumörer är 3 till 87 år gamla (medianålder 44,6 år) med de flesta individer i åldern 30-60 år. Dessa tumörer involverar de nedre extremiteterna och axelområdena (28,3 % av fallen), bålen (18,7 %), huvud- och halsområdena (11,7 %), lungan och dess pleura (10,0 %), ben (inklusive ryggkotorna) ( 10,0 % ), mjuka vävnader (9,1 %), övre extremiteter och axlar (7,5 %), njure (3,9 %), bukspottkörtel (0,9 %), lever (0,4 %) och hjärna (0,4 %). Sällsynta fall av SEF-tumörer har utvecklats i äggstockarna och nedre mag-tarmkanalen . I två separata studier uppvisade 17 % och 27 % av patienterna metastaser vid tidpunkten för den första diagnosen av sin sjukdom. Medan de flesta individer har en smärtfri massa, rapporterar cirka 33% att de har en smärtsam och förstorande massa. Tumören kan ha uppmärksammats och till och med smärtsam i några månader till år. Tumörer som utvecklas i huvudet, bukhålan eller andra platser med begränsat utrymme uppvisar ofta symtom och tecken relaterade till deras tumörers masseffekter. Till exempel, 5 av 5 patienter diagnostiserade med SEF-tumörer i ryggkotorna uppvisade smärta som de hade upplevt i 3 till 6 månader och 2 av 2 patienter med en SEF lokaliserad i skinkan uppvisade mycket smärtsam ischias . SEF-tumörer har varierat i storlek från 1 till 25 cm i diameter (medeldiameter, 8,3 cm). I en liten studie återuppvisade alla individer som behandlats med kirurgisk resektion av sina tumörer återkommande tumörer på ställena för deras kirurgiska avlägsnande och 91 % återuppvisades med metastaser (67 % till lungan, 50 % till ben, och 1 fall vardera till levern, hjärnan och buken).

Patologi

Som definieras av mikroskopiska histopatologiska analyser av hematoxylin och eosinfärgade vävnadsprover, varierar SEF-tumörer från lägre till högre cellulära lesioner. Dessa celler är små till medelstora epiteloidliknande celler som vid ultrastrukturella analyser har egenskaper hos fibroblaster och myofibroblaster . Cellerna innehåller ett måttligt antal mitokondrier , rikligt med grova endoplasmatiska retikulumnätverk , stora Golgi-komplex och cytoplasmatiska uppsättningar av vimentin mellanliggande filament . Cellerna tenderar att grupperas i bon, ark, sladdar och/eller enstaka filer inbäddade i en eosinofil (dvs mer blå eller lila jämfört med normal bindväv på grund av överdrivet upptag av hematoxylinfläcken), sklerotisk (dvs härdad ) bindväv . bakgrund . Bindvävsbakgrunden innehåller oregelbundna, tunnväggiga, utvidgade blodkärl och kan ha foci av hyalint brosk , benbildning och nekros (klumpar av döda eller döende celler).

Immunhistokemiska analyser finner att de neoplastiska cellerna i SEF-tumörer typiskt uttrycker MUC1 , vimentin , Bcl-2 , CD99 och MUC4 markörproteiner. MUC1, vimentin, CD99 och Bcl-2 markörproteiner uttrycks i neoplastiska celler av olika typer av andra tumörer och skiljer därför inte mellan dessa tumörer och SEF. Emellertid återfinns uttrycket av MUC4 huvudsakligen i neoplastiska celler av SEF och låggradiga fibroblastiska tumörer. Följaktligen antyder uttrycket av MUC4-markörproteinet i tumörceller att dessa tumörer är antingen ett SEF eller låggradigt fibromyxoid sarkom snarare än vissa härmare av SEF. SEF-tumörer med MUC4-negativa neoplastiska celler kan vara mer aggressiva än SEF-tumörer med MUC4-positiva neoplastiska celler.

Gen- och kromosomavvikelser

Flera genetiska förändringar i SEF neoplastiska celler är fusionsgener . En fusionsgen är en hybridgen som bildas av två tidigare oberoende gener på grund av en kromosomtranslokation , deletion i en del av det genetiska materialet i en kromosom eller kromosominversion . Till exempel görs EWSR1-CREB3L1- fusionsgenen uttryckt av SEF neoplastiska celler genom en kromosomal translokation som förenar en del av EWSR1 -genen som normalt finns på band 12.2 av den långa (eller "q") armen av kromosom 22 med en del av CREB3L1 genen normalt lokaliserad på band 11.2 av den korta armen av kromosom 11 . Denna speciella fusionsgen förutspås vara funktionell, dvs kapabel att bilda en EWSR1-CREB3L1 chimär proteinprodukt . Den största studien hittills testade 26 SEF-patienter för vissa typer av genomarrangemang i deras tumörers neoplastiska celler. Studien fann att dessa tumörceller uttryckte: EWSR1-CREB3L1 fusionsgenen i 7 fall, EWSR1 -CREB3L2 fusionsgenen i 1 fall, FUS -CREB3L2 fusionsgenen i 3 fall, YAP1 - KMT2A fusionsgenen i 2 fall, andra typer av omarrangemang (t.ex. deletioner) i en eller båda av deras EWSR1- gener i 12 fall, och osäkra resultat i 1 fall. En mindre studie fann EWSR1- CREB3L1 -fusionsgenen i neoplastiska celler i 3 av 8 och EWSR1 -genomarrangemang i 2 av 8 SEF-fall. De neoplastiska cellerna i sällsynta fall av SEF har rapporterats uttrycka en PAX5 - CREB3L1- , EWSR1- CREB3L3- , EWSR1- CREM- , YAP1 - KMT2A- eller KMT2D - PRRX1 - fusionsgen.

Produkterna som tillverkas av generna CREB3L1, CREB3L2 och CREB3L3 är cAMP-responselementbindande proteintranskriptionsfaktorer som reglerar cellproliferation , överlevnad och utveckling av genmognad. EWSR1- och FUS -genproduktproteinerna tillhör FET-proteinfamiljen av proteiner som reglerar genuttryck såväl som mRNA/mikro-RNA-bearbetning och kan bidra till utvecklingen av olika cancerformer . YAP1 -genprodukten , ja-associerat protein, bidrar till regleringen av cellproliferation och apoptos , dvs programmerad celldöd (se YAP1 ). {YAP1-genen är en onkogen , dvs en potentiell cancerframkallande gen). KMT2A- och KMT2D -genproduktproteinerna reglerar gentranskription och kan bidra till utvecklingen av olika cancerformer (se KMT2A och KMT2D ) . Och PRRX1 -genproduktproteinet reglerar epitelial-mesenkymal övergång och kan vara involverad i utvecklingen av olika cancerformer.

Ytterligare studier behövs för att fastställa om någon av dessa fusionsgener producerar chimära proteiner som bibehåller den cancerfrämjande aktiviteten hos deras proteinkomponenter och därigenom bidrar till utvecklingen och/eller progressionen av SEF. Förekomsten av dessa fusionsgener i en tumör kan dock vara till hjälp för att avgöra om en tumör är en SEF eller någon annan neoplasi som kan efterlikna SEF (se avsnittet Diagnostik).

Diagnos

Baserat på deras presentation och patologi kan SEF-tumörer vara mycket svåra att skilja från vissa fall av desmoidtumörer , nodulär fasciit och låggradiga fibromyxoida sarkom. I förhållande till de tre sistnämnda tumörtyperna tyder emellertid närvaron av neoplastiska tumörceller som: 1) uttrycker MUC4-markörproteinet och en FUS-CREB3L2-fusionsgen eller en på annat sätt omarrangerad FUS-gen starkt att tumören är en SEF; 2) uttrycka EWSR1-CREB3L1 fusionsgenen tyder på att tumören är en SEF men i alla fall är det osannolikt att det är ett låggradigt fibromyxoid sarkom . 3) att uttrycka en FUS-CREB3L2- fusionsgen är mer sannolikt ett låggradigt fibromyxoidsarkom än en SEF (dvs. FUS-CREB3L2- fusionsgenen finns i >90 % av låggradiga fibromyxoidsarkomer men endast ~20 % av SEF tumörceller); eller 4) uttrycker en EWSR1-CREB3L1- eller EWSR1-CREB3L2- fusionsgen sannolikt är en SEF-tumör. SEF-tumörer har också förväxlats med sällsynta typer av andra sarkom som ibland har epiteloida egenskaper såsom mesenkymala kondrosarkom , Ewing-sarkom , osteosarkom , skleroserande varianter av rabdomyosarkom eller leiomyosarkom . De kan också misstas för vissa metastaserande karcinom såsom signetringcellscancer och lobulära former av bröstcancer . Omfattande immunhistokemianalyser kan hjälpa till att skilja dessa tumörer från SEF-tumörer.

Behandling och prognos

Kirurgisk resektion har varit grundbehandlingen för skleroserande epiteloid fibrosarkomtumörer. Dessa tumörer är dock ofta lokaliserade där fullständigt kirurgiskt avlägsnande inte är möjligt, där tumören är för stor eller vävnadsinfiltrerande för fullständigt kirurgiskt avlägsnande och/eller där tumören är associerad med avlägsna metastaser. Följaktligen har SEF-tumörer vanligtvis behandlats med bred lokal excision, amputation av en inblandad extremitet, strålbehandling och/eller kemoterapi , beroende på tumörens kirurgiska tillgänglighet och spridning till andra vävnader. Ofta är dock målet med dessa behandlingsregimer att få kontroll över tumörens lokala skadliga effekter. I en studie, bland 45 patienter med SEF-tumörer, genomgick 38 kirurgisk resektion och 3 genomgick en andra resektion eftersom tumörvävnad hade lämnats kvar; 2 genomgick debulking utan avlägsnande av all tumörvävnad; 2 hade stödjande vård för icke-resektionerbar sjukdom; 6 hade resektion av lokala återfall; 6 genomgick kirurgiska resektioner av metastaserande tumörer; 25 genomgick strålbehandling som syftade till att behandla både de primära och associerade metastaserande tumörerna; och 26 fick kemoterapi för primär, återkommande och, i synnerhet, metastaserande sjukdom. Kemoterapiregimerna inkluderade ett eller flera av följande läkemedel, doxorubicin , ifosfamid , docetaxel , gemcitabin , pazopanib , vinkristin , cisplatin , cyklofosfamid , etoposid och/eller dakarbazin . Icke desto mindre tyder studier på att strålbehandling endast bör administreras i fall där operation är omöjlig och/eller har potential att bromsa utvecklingen av sjukdomen och alla för närvarande använda kemoterapeutiska regimer har i allmänhet varit ineffektiva för att kontrollera dessa tumörer.

I en studie av 45 patienter med SEF, levde 19 med sjukdom efter en mediantid på 41 månader (intervall: 6 till 264 månader), 19 dog av sjukdomen vid en median av 49 månader (intervall: 5 till 216 månader), och 5 hade inga tecken på sjukdom vid en median av 63 månader (intervall: 18 till 120 månader) efter att ha diagnostiserats och sedan behandlats för sin sjukdom. I en annan studie av 13 patienter som följdes långvarigt utvecklade 12 patienter metastaserande sjukdom varav 10 dog; den totala mediantiden för överlevnad efter diagnos var 47,3 månader och efter metastasering var 16,3 månader. Det fanns dock ett brett intervall i överlevnaden för dessa patienter: medan 4 dog inom det första året efter diagnosen, nådde 7 3-års överlevnadsgränsen, några överlevde i >10 år och flera fortsatte att vara kliniskt bra under ett antal år efter att ha utvecklat metastaserande sjukdom.