Signalerande lymfocytisk aktiveringsmolekyl
| Signalerande | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| lymfocytaktiveringsmolekylidentifierare | |||||||||
| Symbol | SLAM | ||||||||
| Pfam | PF06214 | ||||||||
| InterPro | IPR010407 | ||||||||
| Membran | 164 | ||||||||
| |||||||||
Signalerande lymfocytisk aktiveringsmolekyl (SLAM) är en familj av gener. Homofil bindning mellan SLAM är involverad i cell-till-cell-adhesion under antigenpresentation.
Signalerande lymfocytaktiveringsmolekyler är en CD2-relaterad ytreceptor som uttrycks av aktiverade fagocyter, T-hjälparceller och blodplättar. SLAMs har en mängd olika funktioner, inklusive att förbättra T-cellulär proliferation genom att stimulera IL-4 och IFN-gammaproduktion . SLAM-familjen (SLAMF)-receptorer kan interagera direkt med mikrober, vilket kan få fagocytiska celler att migrera till området. SLAMF-aktivering kan utlösa SLAM-associerad protein (SAP) och en defekt SAP kan orsaka X-linked lymfoproliferativt syndrom (XLP).
Familjemedlemmar
Familjemedlemmar inkluderar:
- SLAMF1 (CD150)
- SLAMF2 (CD48, FimH)
- SLAMF3 (CD229, LY9)
- SLAMF4 (CD244, 2B4)
- SLAMF5 (CD84)
- SLAMF6 (CD352)
- SLAMF7 (CD319, CRACC)
- SLAMF8 (CD353)
- SLAMF9
Plats och funktion
SLAMF är CD2-relaterade ytreceptorer som uttrycks av aktiverade B- och T-celler, naturliga mördarceller (NK), dendritiska celler, makrofager, eosinofiler, neutrofiler och blodplättar, även om olika SLAMF-receptorer har olika uttrycksmönster. SLAMF-receptorer är cellyttransmembranmolekyler som kan interagera direkt med mikrober, vilket kan få fagocytiska celler att migrera till området. SLAMF1 och SLAMF6 är kända för att direkt interagera med yttre membranporiner på gramnegativa bakterier. SLAMF1 är en känd receptor för mässlingsvirus och fungerar också som ett opsonin för fagocytiska celler, vilket förbättrar fagocytos genom att lokalisera till fagosomer och inducera en signalkaskad som resulterar i förbättrad fusion av fagosomer och lysosomer. SLAMF2 är känt för att binda gramnegativa bakterier och internaliseras efter bindning, vilket främjar fagocytos. SLAMF är också involverade i immuncellskommunikation; SLAMF är samstimulerande molekyler för både T-celler och NK-celler. SLAM förbättrar T-hjälparcellsproliferation genom att öka produktionen av IFN-gamma och IL-4 .
Strukturera
Alla medlemmar av SLAMF-familjen är klassificerade som typ I-glykoproteiner och delar en aminoterminal IgV-variabel domän och en membran-intilliggande konstant IgC2-domän, tillsammans med immunoreceptortyrosinbaserade switchmotiv (ITSM). IgV- och IgC2-domänerna är belägna på den extracellulära delen av receptorn, medan ITSM används för signalering i cellen. SLAMF kan genomgå alternativ splitsning, vilket kan generera olika isoformer av SLAMF-molekylerna som har olika antal ITSM och tyrosiner, potentiellt med olika funktioner. Proteiner med SH2-domäner kan binda dessa ITSM för att initiera signalkaskader i cellen. SLAMF2 och SLAMF4 interagerar med varandra, men alla andra SLAMF-receptorer är självligander, vilket betyder att de interagerar med motsvarande receptor på andra celler på ett homofilt sätt.
Används i immunterapi
SLAMF är potentiella mål för immunterapi. Till exempel elotuzumab en anti-SLAMF7 humaniserad monoklonal antikropp som används för att behandla multipelt myelom. SLAMF7 är en självligand som överuttrycks i plasmaceller hos patienter med multipelt myelom. Elotuzumab stimulerar NK-celler att frigöra granzym genom att blockera SLAMF7, genom att utlösa antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) och genom NK-cellsaktivering via Ewings sarkomassocierade transkript 2 (EAT-2). EAT-2 är känt för att binda till fosforylerade tyrosiner på ITSM och förändra cytokinproduktionen. Elotuzumab blockerar också multipelmyelomceller från att interagera med varandra via SLAMF7-liganden.
SLAM-associerat protein (SAP)
Det X-länkade SLAM-associerade proteinet (SAP), som kodas av SH2D1A-genen, består främst av en SH2-domän som kan interagera med ITSM som finns på de flesta SLAMF-receptorer. Till skillnad från de flesta SH2-bindande proteiner kräver SAP inte att tyrosiner på ITSM:erna ska fosforyleras före bindning. SAP uttrycks i lymfocyter (specifikt NK-celler och T-celler, men vanligtvis inte B-celler), eosinofiler och blodplättar. Ett defekt SLAM-associerat protein (SAP) orsakar X-kopplat lymfoproliferativt syndrom (XLP), en ofta dödlig mononukleos som kännetecknas av oförmåga att svara på infektion med Epstein-Barr-virus (EBV), vilket leder till ett misslyckande med att rensa B-celler infekterade med virus, vilket kan vara dödligt.