Sepiapterin reduktasbrist
| Sepiapterin reduktasbrist | |
|---|---|
| Andra namn | SPR-brist |
Sepiapterinreduktasbrist är en ärftlig pediatrisk sjukdom som kännetecknas av rörelseproblem, och oftast visas som ett mönster av ofrivilliga ihållande muskelsammandragningar som kallas dystoni . Symtom är vanligtvis närvarande under det första års ålder, men diagnosen är försenad på grund av läkares bristande medvetenhet och de specialiserade diagnostiska procedurerna. Individer med denna störning har också försenad motorisk utveckling inklusive sittande, krypande och behöver hjälp när de går. Ytterligare symtom på denna störning inkluderar intellektuell funktionsnedsättning, överdriven sömn, humörsvängningar och en onormalt liten huvudstorlek. SR-brist är ett mycket sällsynt tillstånd. Det första fallet diagnostiserades 2001 och sedan dess har cirka 30 fall rapporterats. Vid denna tidpunkt verkar tillståndet vara behandlingsbart, men bristen på övergripande medvetenhet och behovet av en rad atypiska procedurer som används för att diagnostisera detta tillstånd utgör ett dilemma.
tecken och symtom
Kognitiva problem
- Intellektuell funktionsnedsättning: Försening i kognitiv utveckling
- Extrema humörsvängningar
- Språkfördröjning
Motoriska problem
- Dystoni: ofrivilliga muskelsammandragningar
- Axial hypotoni : låg muskeltonus och styrka
- Dysartri : försämring av muskler som används för tal
- Muskelstelhet och skakningar
- Anfall
- Koordinations- och balansstörning
- Oculogyriska kriser : onormal rotation av ögonen
De okulologiska kriserna inträffar vanligtvis under den senare hälften av dagen och under dessa episoder utsätts patienter för extrem agitation och irritabilitet tillsammans med okontrollerade huvud- och nackrörelser. Förutom de ovannämnda symtomen kan patienter också visa parkinsonism , sömnstörningar, liten huvudstorlek (mikrocefali), beteendeavvikelser, svaghet, dregling och gastrointestinala symtom.
Orsaker
Denna störning uppstår genom en mutation i SPR-genen, som är ansvarig för att koda för sepiapterinreduktasenzymet . Enzymet är involverat i det sista steget av att producera tetrahydrobiopterin , mer känt som BH4 . BH 4 är involverad i bearbetningen av aminosyror och produktionen av neurotransmittorer, särskilt dopamin och serotonin som främst används för överföring av signaler mellan nervceller i hjärnan. Mutationen i SPR-genen stör produktionen av enzymet genom att producera enzymer med liten eller ingen funktion alls. Denna interferens resulterar i en brist på BH 4 specifikt i hjärnan. Bristen på BH 4 uppstår bara i hjärnan eftersom andra delar av kroppen anpassar sig och använder alternativa vägar för produktion av BH 4 . Mutationen i SPR-genen leder till icke-funktionella sepiapterinreduktasenzymer, vilket resulterar i brist på BH 4 och i slutändan stör produktionen av dopamin och serotonin i hjärnan. Störningen av produktionen av dopamin och serotonin leder till de synliga symtom som finns hos patienter som lider av sepiapterinreduktasbrist. SR-brist anses vara en ärftlig autosomal recessiv sjukdom eftersom varje förälder bär på en kopia av den muterade genen, men vanligtvis inte visar några tecken eller symtom på tillståndet.
Diagnos
CSF neurotransmittorscreening
Diagnosen SR-brist baseras på analys av pteriner och biogena aminer som finns i hjärnans cerebrospinalvätska (CSF). Pterinföreningen fungerar som en kofaktor i enzymkatalys och biogena aminer som inkluderar adrenalin, dopamin och serotonin har funktioner som varierar från kontroll av homeostas till hantering av kognitiva uppgifter. Denna analys avslöjar minskade koncentrationer av homovanillinsyra (HVA), 5-hydroxiindolättiksyra (HIAA) och förhöjda nivåer av 7,8-dihydrobiopterin , en förening som produceras vid syntes av neurotransmittorer. Sepiapterin detekteras inte av de regelbundet använda metoderna som tillämpas vid undersökning av biogena monoaminmetaboliter i cerebrospinalvätskan. Det måste bestämmas med specialiserade metoder som fungerar genom att indikera en markant och onormal ökning av sepiapterin i cerebrospinalvätskan. Bekräftelse av diagnosen sker genom att visa höga nivåer av CSF-sepiapterin och en markant minskning av SR-aktiviteten hos fibroblasterna tillsammans med SPR-genmolekylär analys.
Behandling
Levodopa och Carbidopa
SR-brist behandlas för närvarande med kombinationsbehandling av levodopa och karbidopa. Dessa behandlingar används även för personer som lider av Parkinsons. Behandlingen är icke-invasiv och kräver endast att patienten tar orala tabletter 3 eller 4 gånger om dagen, där dosen av levodopa och karbidopa bestäms av symtomens svårighetsgrad. Levodopa är i en klass av läkemedel som kallas medel i det centrala nervsystemet där dess huvudsakliga funktion är att bli dopamin i hjärnan. Carbidopa är i en klass av läkemedel som kallas dekarboxylas-hämmare och det verkar genom att förhindra att levodopa bryts ner innan det når hjärnan. Denna behandling är effektiv för att lindra motoriska symtom, men den eliminerar dem inte helt och den är inte lika effektiv på kognitiva problem. Patienter som har diagnostiserats med SR-brist och har genomgått denna behandling har visat förbättringar med de flesta motoriska funktionsnedsättningar inklusive oculologiska kriser, dystoni, balans och koordination.
Fallstudier
Autosomal recessiv DOPA-responsiv dystoni
Diagnosen sepiapterinreduktasbrist hos en patient vid 14 års ålder försenades av en tidigare diagnos av en initialt oklassificerad form av metylmalonsyrauri vid 2 års ålder. Då ansågs hypotonin och den försenade utvecklingen inte tyda på en neurotransmittordefekt. Den kliniskt relevanta diagnosen ställdes först efter uppkomsten av dystoni med dygnsvariation, när patienten var tonåring. Variation i förekomst och svårighetsgrad av andra symtom på tillståndet, såsom hypotoni, ataxi , skakningar, spasticitet, bulbar involvering, okulogyriska kriser och kognitiv försämring, är jämförbar med autosomalt dominant GTPCH- och tyrosinhydroxylasbrist, som båda klassificeras som former av DOPA-responsiv dystoni.
Homozygot mutation som orsakar Parkinsonism
Hypotoni och Parkinsonism fanns hos två turkiska syskon, bror och syster. Genom att använda exome-sekvensering , som sekvenserar en selektiv kodande region av genomet , har forskare hittat en homozygot fem- nukleotiddeletion i SPR-genen som bekräftade att båda syskonen var homozygota. Det förutsägs att denna mutation leder till för tidig translationell avslutning. Translation är den biologiska process genom vilken proteiner tillverkas. Den homozygota mutationen av SPR-genen hos dessa två syskon som uppvisar tidig Parkinsonism visar att SPR-genmutationer kan variera i kombinationer av kliniska symtom och rörelse. Dessa skillnader resulterar i ett bredare spektrum för sjukdomsfenotypen och ökar den genetiska heterogeniteten vilket orsakar svårigheter att diagnostisera sjukdomen.
Kvantifiering av Sepiapterin i CSF
Denna studie undersökte den kliniska historien av CSF och urin hos två grekiska syskon som båda diagnostiserades med SR-brist. Båda syskonen uppvisade försenad psykomotorisk utveckling och en rörelsestörning. Diagnosen bekräftades genom att mäta SR-enzymaktiviteten och mutationsanalys. Mutationsanalysen av genen utfördes med användning av genomiskt DNA isolerat från blodprover. Resultaten drog slutsatsen att båda patienterna har låga koncentrationer av HVA och HIAA och höga koncentrationer av sepiapterin i CSF, men neopterin och biopterin var onormala hos endast ett syskon. Resultaten av denna forskning indikerar att vid diagnostisering av SR-brist är kvantifieringen av sepiapterin i CSF viktigare och indikerar SR-brist än att använda enbart neopterin och biopterin . Resultaten visar också att urinkoncentrationerna av neurotransmittormetaboliter är onormala hos patienter med denna störning. Detta fynd kan ge en första och enklare indikation på bristen innan CSF-analys utförs.
Siffror
Se även
- Bärnstenssyra semialdehyddehydrogenasbrist
- Neurotransmittor
- Parkinsons sjukdom
- Cerebral pares
- Enzym
- Biokemi