Samkristall
Kokristaller är "fasta ämnen som är kristallina enfasmaterial som består av två eller flera olika molekylära eller joniska föreningar i allmänhet i ett stökiometriskt förhållande som varken är solvat eller enkla salter." En bredare definition är att samkristaller "består av två eller flera komponenter som bildar en unik kristallin struktur med unika egenskaper." Det finns flera underklassificeringar av samkristaller.
Kokristaller kan omfatta många typer av föreningar, inklusive hydrater , solvater och klatrater , som representerar den grundläggande principen för värd-gästkemi . Hundratals exempel på samkristallisation rapporteras årligen.
Historia
Den första rapporterade samkristallen, kinhydron , studerades av Friedrich Wöhler 1844. Kinhydron är en samkristall av kinon och hydrokinon (känd som föråldrat kinol). Han fann att detta material bestod av en 1:1 molar kombination av komponenterna. Kinhydron analyserades av många grupper under det kommande decenniet och flera besläktade samkristaller gjordes av halogenerade kinoner.
Många samkristaller som upptäcktes i slutet av 1800-talet och början av 1900-talet rapporterades i Organische Molekulverbindungen , publicerad av Paul Pfeiffer 1922. Denna bok delade upp cokristallerna i två kategorier; de som är gjorda av oorganiska:organiska komponenter och de som endast är gjorda av organiska komponenter. De oorganiska:organiska samkristallerna inkluderar organiska molekyler samkristalliserade med alkali- och jordalkalisalter, mineralsyror och halogener som i fallet med de halogenerade kinonerna. En majoritet av de organiska:organiska samkristallerna innehöll aromatiska föreningar, med en betydande del innehållande di- eller trinitroaromatiska föreningar. Förekomsten av flera samkristaller som innehåller eukalyptol , en förening som inte har några aromatiska grupper, var ett viktigt fynd som lärde forskarna att pi-stapling inte är nödvändig för bildandet av samkristaller.
Samkristaller fortsatte att upptäckas under hela 1900-talet. Vissa upptäcktes av en slump och andra genom screeningtekniker . Kunskap om intermolekylära interaktioner och deras effekter på kristallpackning möjliggjorde konstruktion av samkristaller med önskade fysikaliska och kemiska egenskaper. Under det senaste decenniet har det funnits ett ökat intresse för samkristallforskning, främst på grund av tillämpningar inom läkemedelsindustrin.
Samkristaller representerar cirka 0,5 % av de kristallstrukturer som är arkiverade i Cambridge Structural Database (CSD). Studiet av samkristaller har dock en lång historia som sträcker sig över mer än 160 år. De har funnit användning i ett antal industrier, inklusive läkemedel, textil, papper, kemisk bearbetning, fotografi, drivmedel och elektronik.
Definition
Innebörden av termen cocrystal är föremål för oenighet. En definition säger att en samkristall är en kristallin struktur som består av minst två komponenter, där komponenterna kan vara atomer, joner eller molekyler. Denna definition utvidgas ibland för att specificera att komponenterna är fasta i sina rena former vid omgivningsförhållanden. Det har emellertid hävdats att denna separation baserad på omgivande fas är godtycklig. En mer inkluderande definition är att samkristaller "består av två eller flera komponenter som bildar en unik kristallin struktur med unika egenskaper." På grund av variation i användningen av termen kan strukturer som solvat och klatrater anses vara samkristaller i en given situation. Skillnaden mellan ett kristallint salt och en samkristall ligger bara i överföringen av en proton. Överföringen av protoner från en komponent till en annan i en kristall är beroende av miljön. Av denna anledning kan kristallina salter och samkristaller ses som två ändar av ett protonöverföringsspektrum, där saltet har fullbordat protonöverföringen i ena änden och en frånvaro av protonöverföring existerar för samkristaller i den andra änden.
Egenskaper
Komponenterna interagerar via icke-kovalenta interaktioner såsom vätebindning , joninteraktioner , van der Waals-interaktioner och Π-interaktioner . Dessa interaktioner leder till en samkristallgitterenergi som i allmänhet är mer stabil än de individuella komponenternas kristallstrukturer. De intermolekylära interaktionerna och de resulterande kristallstrukturerna kan generera fysikaliska och kemiska egenskaper som skiljer sig från egenskaperna hos de enskilda komponenterna. Sådana egenskaper inkluderar smältpunkt, löslighet, kemisk stabilitet och mekaniska egenskaper. Vissa samkristaller har observerats existera som polymorfer , som kan uppvisa olika fysikaliska egenskaper beroende på kristallens form.
Fasdiagram bestämda från "kontaktmetoden" för termisk mikroskopi är värdefulla vid detektering av cokristaller. Konstruktionen av dessa fasdiagram är möjlig på grund av förändringen i smältpunkt vid samkristallisation. Två kristallina ämnen avsätts på vardera sidan av ett objektglas och smälts i tur och ordning och stelnar igen. Denna process skapar tunna filmer av varje ämne med en kontaktzon i mitten. Ett smältpunktsfasdiagram kan konstrueras genom långsam uppvärmning av objektglaset under ett mikroskop och observation av smältpunkterna för de olika delarna av objektglaset. För ett enkelt binärt fasdiagram, om en eutektisk punkt observeras, bildar substanserna inte en samkristall. Om två eutektiska punkter observeras, så motsvarar sammansättningen mellan dessa två punkter samkristallen.
Produktion och karaktärisering
Produktion
Det finns många syntetiska strategier som är tillgängliga för att framställa cokristaller. Det kan dock vara svårt att förbereda enkla kokristaller för röntgendiffraktion, eftersom det har varit känt att det tar upp till 6 månader att förbereda dessa material.
Samkristaller genereras vanligtvis genom långsam avdunstning av lösningar av de två komponenterna. Detta tillvägagångssätt har varit framgångsrikt med molekyler med komplementära vätebindningsegenskaper, i vilket fall samkristallisation sannolikt kommer att gynnas termodynamiskt.
Många andra metoder finns för att producera samkristaller. Kristallisering med ett molärt överskott av en samkristallbildare kan producera en samkristall genom en minskning av lösligheten av den ena komponenten. En annan metod för att syntetisera samkristaller är att utföra kristallisationen i en slurry . Som med all kristallisation är lösningsmedelsöverväganden viktiga. Att byta lösningsmedel kommer att förändra de intermolekylära interaktionerna och eventuellt leda till kokristallbildning. Genom att byta lösningsmedlet kan även fasöverväganden användas. Rollen för ett lösningsmedel vid kärnbildning av samkristaller förblir dåligt förstådd men kritisk för att erhålla en samkristall från lösning.
Kylning av smält blandning av samkristallbildare ger ofta samkristaller. Sådd kan vara användbart. Ett annat tillvägagångssätt som utnyttjar fasförändringar är sublimering som ofta bildar hydrater .
Slipning, både ren och vätskeassisterad, används för att producera samkristall, t.ex. med användning av en mortel och mortelstöt , med användning av en kulkvarn eller med användning av en vibrationskvarn. Vid vätskeassisterad malning, eller knådning, tillsätts en liten eller substökiometrisk mängd vätska (lösningsmedel) till malningsblandningen. Denna metod utvecklades för att öka hastigheten för samkristallbildning, men har fördelar jämfört med ren malning såsom ökat utbyte, förmåga att kontrollera polymorfproduktion, bättre produktkristallinitet och gäller för ett betydligt större omfång av samkristallbildare. och kärnbildning genom sådd.
Superkritiska vätskor (SCF) fungerar som ett medium för odling av kokristaller. Kristalltillväxt uppnås på grund av unika egenskaper hos SCF genom att använda olika superkritiska vätskeegenskaper: superkritisk CO 2 lösningsmedelskraft, antilösningsmedelseffekt och dess finfördelningsförbättring.
Användning av mellanfaser för att syntetisera föreningar i fast tillstånd används också. Användningen av ett hydrat eller en amorf fas som en intermediär under syntes i en fast-tillståndsväg har visat sig framgångsrik för att bilda en samkristall. Dessutom kan användningen av en metastabil polymorf form av en samkristallbildare användas. I denna metod fungerar den metastabila formen som en instabil mellanprodukt på kärnbildningsvägen till en samkristall. Som alltid behövs en tydlig koppling mellan parvisa komponenter i samkristallen utöver de termodynamiska kraven för att bilda dessa föreningar.
Viktigt är att fasen som erhålls är oberoende av den syntetiska metodiken som används. Det kan tyckas enkelt att syntetisera dessa material, men tvärtom är syntesen långt ifrån rutin.
Karakterisering
Samkristaller kan karakteriseras på en mängd olika sätt. Pulverröntgendiffraktion visar sig vara den mest använda metoden för att karakterisera kokristaller . Det är lätt att se att en unik förening bildas och om den möjligen kan vara en samkristall eller inte på grund av att varje förening har sitt eget distinkta pulverdiffraktogram. Enkristallröntgendiffraktion kan visa sig vara svår på vissa samkristaller, särskilt de som bildas genom slipning, eftersom denna metod oftare än inte ger pulver. Dessa former kan emellertid ofta formas genom andra metoder för att ge enkristaller.
Bortsett från vanliga spektroskopiska metoder såsom FT-IR och Raman-spektroskopi , möjliggör solid state NMR-spektroskopi differentiering av kirala och racemiska kokristaller med liknande struktur.
Andra fysikaliska metoder för karakterisering kan användas. Termogravimetrisk analys (TGA) och differentiell skanningskalorimetri (DSC) är två vanliga metoder för att bestämma smältpunkter, fasövergångar och entalpiska faktorer som kan jämföras med varje enskild kokristallbildare.
Ansökningar
Cocrystal engineering är relevant för produktion av energirika material, läkemedel och andra föreningar. Av dessa är den mest studerade och använda tillämpningen inom läkemedelsutveckling och mer specifikt bildning, design och implementering av aktiva farmaceutiska ingredienser (API). Att ändra strukturen och sammansättningen av API kan i hög grad påverka biotillgängligheten av ett läkemedel. Konstruktionen av samkristaller drar fördel av de specifika egenskaperna hos varje komponent för att skapa de mest gynnsamma förhållandena för löslighet som i slutändan skulle kunna förbättra läkemedlets biotillgänglighet. Huvudidén är att utveckla överlägsna fysikalisk-kemiska egenskaper hos API samtidigt som egenskaperna hos läkemedelsmolekylen själv hålls konstanta. Samkristallstrukturer har också blivit en stapelvara för läkemedelsupptäckt. Strukturbaserade virtuella screeningmetoder , såsom dockning, använder sig av samkristallstrukturer av kända proteiner eller receptorer för att belysa nya ligand-receptorbindande konformationer.
Läkemedel
Samkristallteknik har blivit av så stor betydelse inom läkemedelsområdet att en speciell underavdelning av flerkomponentsamkristaller har givits termen farmaceutiska samkristaller för att hänvisa till en fast samkristallbildande komponent och en molekylär eller jonisk API (aktiv farmaceutisk ingrediens). Andra klassificeringar finns emellertid även när en eller flera av komponenterna inte är i fast form under omgivande förhållanden. Till exempel, om en komponent är en vätska under omgivande förhållanden, kan samkristallen faktiskt anses vara ett samkristallsolvat, såsom diskuterats tidigare. De fysiska tillstånden för de enskilda komponenterna under omgivningsförhållanden är den enda källan till uppdelningen bland dessa klassificeringar. Klassificeringsnamngivningsschemat för samkristallerna kan tyckas vara av liten betydelse för själva samkristallen, men i kategoriseringen ligger betydande information om de fysikaliska egenskaperna, såsom löslighet och smältpunkt, och stabiliteten hos API: er.
Målet för farmaceutiska samkristaller är att ha egenskaper som skiljer sig från vad som förväntas av de rena API:erna utan att skapa och/eller bryta kovalenta bindningar. Bland de tidigaste farmaceutiska samkristallerna som rapporterats är sulfonamider. Området för farmaceutiska samkristaller har således ökat på basis av interaktioner mellan API: er och samkristallbildare. Vanligtvis har API: er vätebindningsförmåga vid deras yttre, vilket gör dem mer mottagliga för polymorfism , speciellt i fallet med samkristallsolvat som kan vara kända för att ha olika polymorfa former. Ett sådant fall är i läkemedlet sulfatiazol , ett vanligt oralt och aktuellt antimikrobiellt medel , som har över hundra olika solvater. Det är därför viktigt inom läkemedelsområdet att screena för varje polymorf form av en samkristall innan det anses vara en realistisk förbättring av det befintliga API:et. Farmaceutisk samkristallbildning kan också drivas av flera funktionella grupper på API, vilket introducerar möjligheten till binära, ternära och högre ordnade samkristallformer. Icke desto mindre används samkristallbildaren för att optimera egenskaperna hos API men kan också användas enbart vid isolering och/eller rening av API, såsom att separera enantiomerer från varandra, liksom och avlägsnas före produktionen av läkemedlet .
Det är med resonemang som de fysikaliska egenskaperna hos farmaceutiska samkristaller i slutändan kan förändras med varierande mängder och koncentrationer av de individuella komponenterna. En av de viktigaste egenskaperna att förändra med varierande koncentrationer av komponenterna är lösligheten . Det har visats att om komponenternas stabilitet är mindre än den samkristall som bildas mellan dem, så kommer samkristallens löslighet att vara lägre än den rena kombinationen av de individuella beståndsdelarna. Om samkristallens löslighet är lägre betyder detta att det finns en drivkraft för att samkristallisationen ska ske. Ännu viktigare för farmaceutiska tillämpningar är förmågan att ändra stabiliteten till hydratisering och biotillgänglighet av API med kokristallbildning, vilket har enorma konsekvenser för läkemedelsutveckling. Samkristallen kan öka eller minska sådana egenskaper som smältpunkt och stabilitet mot relativ fuktighet jämfört med den rena API och måste därför studeras från fall till fall för deras användning för att förbättra ett läkemedel på marknaden.
En screeningprocedur har utvecklats för att hjälpa till att bestämma bildandet av samkristaller från två komponenter och förmågan att förbättra egenskaperna hos det rena API. Först bestäms lösligheterna för de individuella föreningarna. För det andra utvärderas samkristallisationen av de två komponenterna. Slutligen undersöks fasdiagramscreening och pulverröntgendiffraktion ( PXRD) ytterligare för att optimera förhållanden för samkristallisering av komponenterna. Denna procedur görs fortfarande för att upptäcka kokristaller av farmaceutiskt intresse inklusive enkla API: er, såsom karbamazepin (CBZ), en vanlig behandling för epilepsi , trigeminusneuralgi och bipolär sjukdom . CBZ har bara en primär funktionell grupp involverad i vätebindning, vilket förenklar möjligheterna till samkristallbildning som avsevärt kan förbättra dess låga upplösningsbiotillgänglighet.
Ett annat exempel på ett API som studeras skulle vara Piracetam , eller (2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid, som används för att stimulera det centrala nervsystemet och därmed förbättra inlärning och minne. Fyra polymorfer av Piracetam existerar som involverar vätebindning av karbonyl och primär amid. Det är samma vätebindande funktionella grupper som interagerar med och förbättrar samkristalliseringen av Piracetam med gentisinsyra, ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID), och med p-hydroxibensoesyra, en isomer av aspirinprekursorn salicylsyra. Oavsett vilken API det är som undersöks, är det ganska uppenbart med den breda tillämpbarheten och möjligheten till ständiga förbättringar inom området för läkemedelsutveckling, vilket gör det klart att samkristalliseringens drivkraft fortsätter att bestå av att försöka förbättra fysiska egenskaper där de befintliga samkristallerna saknas.
förordning
Den 16 augusti 2016 publicerade den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten ( FDA ) ett utkast till vägledning Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals . I den här guiden föreslår FDA att samkristaller ska behandlas som polymorfer, så länge som bevis presenteras för att utesluta förekomsten av jonbindningar .
Energirika material
Två sprängämnen HMX och CL-20 samkristalliserade i förhållandet 1:2 för att bilda ett hybridsprängämne. Detta sprängämne hade samma låga känslighet som HMX och nästan samma explosiva kraft som CL-20. Fysisk blandning av sprängämnen skapar en blandning som har samma känslighet som den känsligaste komponenten, vilken samkristallisation övervinner.