SKIV2L
| SKIV2L- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , 170A, DDX13, HLP, SKI2, SKI2W, SKIV2, THES2, SKIV2L1, Ski2-liknande RNA-helicase | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Helicase SKI2W är ett enzym som hos människor kodas av SKIV2L -genen . Detta enzym är en human homolog av jäst SKI2, som kan vara involverad i antiviral aktivitet genom att blockera translation av poly(A) -bristande mRNA . SKIV2L - genen är lokaliserad i klass III-regionen av det stora histokompatibilitetskomplexet .
DEAD boxproteiner , kännetecknade av det konserverade motivet Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), är förmodade RNA-helikaser . De är inblandade i ett antal cellulära processer som involverar förändring av RNAs sekundära struktur, såsom translationsinitiering, nukleär och mitokondriell splitsning och ribosom- och spliceosomsammansättning . Baserat på deras distributionsmönster, tros vissa medlemmar av denna familj vara involverade i embryogenes , spermatogenes och cellulär tillväxt och delning .
Identifiering av gen
Ett nytt humant cDNA, homologt med jästgenen SKI2, identifierades 1995. Forskare lokaliserade motsvarande gen till kromosom 6p.21.
SKIV2L - genen, även känd som SKI2W eller Ski2-like RNA Helicase , spänner över 11 Kb och innehåller 28 exoner. Belägen mellan RD- och RP1-genen i MHC III på den korta armen av kromosom 6, har den 16 transkript på Ensembl, varav 3 är proteinkodande. Ett av dessa proteiner, SKI2W, har 1246 aminosyror och en helikasbindande domän mellan aminosyrorna 319-475, och tros vara involverad i exosom-RNA-medierat RNA-sönderfall.
Närvaron av DEVH-boxen vid position 423-426 inom SKI2W drar slutsatsen att den är en medlem av SF-II helikasfamiljen.
Det humana proteinet fick namnet SKI2W på grund av dess likhet med jästproteinet Ski2, som har mycket homologa (nästan identiska) regioner vid helikasdomänen och C-terminalen.
SKIV2L- transkript uttrycks i de flesta, om inte alla, testade mänskliga vävnaderna inklusive mjälte, tymus, tunntarm, kolon, hjärta, hjärna och lever.
| Arter | Gen | Ställe | CCDS-kod | UniProt | Exoner | Aminosyror |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Mänsklig | SKIV2L | 6p21.33 | 4731.1 | Q15477 | 28 | 1246 |
| Mus | Skiv2l | chr 17 | 28661.1 | n/a | 28 | 1244 |
Fungera
Majoriteten av det eukaryota genomet transkriberas till RNA-molekyler, vilket genererar pooler av RNA som kräver bearbetning och övervakning för att kontrollera rikligt med och skadat material. RNA exosom multiproteinkomplexet utför denna funktion och är beroende av kofaktorer. Exosomen upptäcktes från början i jäst men finns också i högre eukaryoter. Den har aktivitet i både kärnan och cytoplasman för normalt mRNA-sönderfall och för RNA-övervakning och kvalitetskontroll genom nonsensmedierad; non-stop och no-go förfall.
.png)
SKI2W är en del av tetraproteinskikomplexet som är en obligatorisk cytoplasmisk kofaktor för RNA-exosomen och består av SKI2W , TTC37 och 2 subenheter av WD40 (kodad av WDR61 ), som visas i figur 1 . Mycket av informationen om SKI2W-funktionen kommer från jäststudier, där homologen för SKI2W är ski2. I jäst bildar ski2 ett skidkomplex med ski3 och 2 underenheter av ski8. Ski2 (SKI2W-homologen i jäst) innehåller DEVH-box-proteiner, vilket tyder på att det är det enda proteinet i skidkomplexet som har en enzymatisk helikasfunktion. De exakta interaktionerna är inte väl beskrivna, men DEVH-box-helikaser visas separera nukleinsträngar på ett energiberoende sätt. Jästskikomplexet har studerats mer omfattande än den mänskliga homologen, och en kristallstruktur av RNA-exosomen och dess interaktioner har skapats som stödjer en roll i non-stop förfall, för att därigenom skydda cellen från avvikande proteiner.
Ski2-protein i jäst tros också ha en roll i antiviralt försvar, troligen via dess roll i RNA-omsättning eller genom kontroll av RNA-nedbrytning.
SKIV2L har visat sig vara en negativ regulator av Rig-I-liknande receptorer (RLR) som detekterar RNA. Författarna fann att den cytosoliska RNA-exosomen, definierad av SKIV2L RNA-helikas, är viktig för att begränsa aktiveringen av RLR och det antivirala svaret. Om de endogena RNA:n inte kan bearbetas, genomgår cellen ett oveckat proteinsvar som utlöser ett antiviralt interferon (IFN)-svar. Humana celler med SKIV2L- brist har visat sig ha en stark IFN-signatur som tyder på ett kroniskt antiviralt svar. Författarna föreslår att patienter senare kan vara mer benägna att få autoimmuna störningar, även om detta ännu inte har visats, möjligen på grund av den höga dödligheten hos patienter. Detta fynd tyder dock på ett samband mellan SKIV2L och immunsvar.
Klinisk signifikans
Patogena varianter i SKIV2L har kopplats till Tricho-hepato-enteriskt syndrom (THES), även känt som syndromisk diarré (SD) eller fenotypisk diarré (PD). Först beskrevs av Stankler et al (1982) som Stanklers syndrom, detta tillstånd döptes om till THES 1994. THES är sällsynt, med en uppskattad prevalens på 1:1 000 000. Den kännetecknas av svårbehandlad diarré, som börjar under de första veckorna av livet; karakteristiska håravvikelser, ”ulligt” och sprött hår, intrauterin tillväxtbegränsning och karakteristiska ansiktsdysmorfismer. Andra samband är leverdysfunktion, hudavvikelser, intellektuell funktionsnedsättning och immunbrist. Mindre vanliga fynd inkluderar blodplättsavvikelser och medfödda hjärtfel.
Det finns två orsakande gener, SKIV2L (hos 1/3 av patienterna) och TTC37 (2/3 av patienterna), båda kodar för proteiner i Ski-komplexet och kliniskt går de inte att skilja från varandra.
Ärvs på ett autosomalt recessivt sätt med fullständig penetrans, ungefär 2/3 av patienterna är homozygota och 1/3 är sammansatta heterozygota. Mutationer är spridda genom genen utan någon identifierbar hotspot och består i allmänhet av ramskifte-, missen- och nonsensmutationer; ett mindre antal är mutationer av splitsningsställen. Det finns ingen tydlig genotyp/fenotypkorrelation med sjukdomens övergripande svårighetsgrad, även syskon med samma homozygota mutation uppvisar variabla fenotyper. Patienter har beskrivits globalt i Europa, Saudiarabien, Malaysia, Kina och Japan.
Hårdlös vattnig diarré är en nästan konsekvent egenskap i nästan alla beskrivna fall, som nästan alltid börjar strax efter födseln och kräver vanligtvis parenteral näring. I fall som inte kräver parenteral näring krävs en elementär diet och kompletterande utfodring.
Majoriteten av SKIV2L patogena varianter som hyser patienter är små vid födseln (<10:e centil) och förblir tillväxtbegränsad trots ökad näring. Håravvikelser ses hos >90 % av patienterna och beskrivs som ulligt, sprött hår som lätt tas bort.
Ansiktsdysmorfismer finns hos de flesta patienter och blir mer uppenbara med åldern. Dessa inkluderar en stor panna, bred näsbas och hypertelorism. Sammantaget beskrivs ansiktsdragen som "grova".
Leversjukdom rapporteras ofta hos SKIV2L- patienter (>80%), allt från fibros, cirros, hepatomegali och förhöjda leverenzymer. Histopatologi visar när den utförs järnöverbelastning och kan vara förenlig med hemokromatos.
Hudavvikelser rapporteras ofta och varierar inklusive café au lait lesioner, hemangiom och xerosis. En rapport från Saudiarabien föreslog att hudförändringarna var vanligare i de nedre extremiteterna och bäckenregionen i deras regionala kohort.
Immunbrist har rapporterats hos vissa patienter. Det är dåligt avgränsat och består huvudsakligen av låga immunglobuliner och otillräckliga vaccinsvar, men hyper IgA har också rapporterats. Immunglobulinbehandling har visat sig sänka infektionsfrekvensen.
Mindre vanliga medfödda hjärtfel har rapporterats, mestadels ventrikulära septumdefekter (VSD), förmaksseptumdefekter (ASD) och sällan Tetralogi av Fallot och perifer lungstenos.
Dödlighet
Inledningsvis rapporterades så högt som 62,5 % med de flesta dödsfall under det första året, nyare rapporter har uppskattat dödligheten till cirka 30 %, vilket liknar andra sjukdomar som är beroende av parenteral näring.
Rekommenderad behandling och övervakning
Inga specifika behandlingar finns tillgängliga för THES. Målet är att maximera viktökningen och minska infektionsfrekvensen.
De flesta barn behöver parenteral nutrition (PN) som kan kombineras med oral matning, oftast en semi-elemental diet som gör att patienter kan bli oberoende av PN över tiden. Näring och tillväxt bör övervakas noggrant. Om PN inte krävs, har rapporter beskrivit användningen av en aminosyrabaserad formel, även om det är oklart om viktökningen var tillräcklig.
Immunglobulinnivåer och vaccinsvar bör testas. Om några avvikelser upptäcks bör en pediatrisk immunolog konsulteras och intravenöst immunglobulin (IVIG) kan övervägas för att minska risken för systemiska infektioner. Infektion rapporterades som en dödsorsak hos 20 % av en stor kohort av franska patienter.
En nyligen genomförd studie tittade på immunbrist hos 9 THES-patienter, varav 3 hade SKIV2L- patogena varianter. Författarna rapporterade att degranuleringen och antalet IFN-γ-producerande NK-celler minskade hos de flesta patienter (även om det är oklart om detta inkluderade SKIV2L- patienterna ) och föreslog att detta kunde leda till mottaglighet för RNA-virus, med 4/9 patienter som hyser en kronisk EBV-infektion och en patient som dör i mässling.
Regelbunden leverbedömning bör innefatta ultraljud och leverenzymer och utvecklingsbedömning bör utföras.
Steroider, immunsuppressiva medel och hematopoetiska stamcellstransplantationer har varit DET utan framgång och därför rekommenderas det inte.
Genetisk rådgivning bör erbjudas då ett syskonåterfall är 25 % vid varje befruktning.
En intronisk enkelnukleotidpolymorfism (SNP) i SKIV2L på genomomfattande associationsstudier har visat sig vara skyddande för åldersrelaterad makuladegeneration. 3'UTR-variant i SKIV2L har nyligen rapporterats utöva en skyddande effekt vid polypoidal koroidal vaskulopati , en hemorragisk makulär sjukdom som delar vissa egenskaper med neovaskulär ARMD. Eftersom varianterna inte skulle påverka strukturen hos proteinet föreslogs det att det påverkar regleringen av oxidativ stressvägar.
Omvänt visade en annan studie att en genetisk variant rs429608 är starkt associerad med utvecklingen av ARMD i den hankinesiska befolkningen, men ytterligare studier behövs för att undersöka den biologiska rollen av SKIV2L och patogenes.
Anteckningar
Vidare läsning
- Yang Z, Qu X, Yu CY (augusti 2001). "Funktioner hos de två genparen RD-SKI2W och DOM3Z-RP1 belägna mellan komplementkomponentgenerna faktor B och C4 i MHC klass III-regionen". Frontiers in Bioscience . 6 : D927-35. doi : 10.2741/Yang . PMID 11487501 .
- Dangel AW, Shen L, Mendoza AR, Wu LC, Yu CY (juni 1995). "Human helikasgen SKI2W i HLA klass III-regionen uppvisar slående strukturella likheter med den antivirala jästgenen SKI2 och den mänskliga genen KIAA0052: uppkomsten av en ny genfamilj" . Nukleinsyraforskning . 23 (12): 2120–6. doi : 10.1093/nar/23.12.2120 . PMC 306998 . PMID 7610041 .
- Shen L, Wu LC, Sanlioglu S, Chen R, Mendoza AR, Dangel AW, Carroll MC, Zipf WB, Yu CY (mars 1994). "Struktur och genetik för den delvis duplicerade genen RP som ligger omedelbart uppströms om komplementet C4A och C4B-generna i HLA klass III-regionen. Molekylär kloning, exon-intronstruktur, sammansatt retroposon och brytpunkt för genduplicering" . Journal of Biological Chemistry . 269 (11): 8466–76. doi : 10.1016/S0021-9258(17)37217-4 . PMID 8132574 .
- Albertella MR, Jones H, Thomson W, Olavesen MG, Campbell RD (september 1996). "Lokalisering av åtta ytterligare gener i det mänskliga stora histokompatibilitetskomplexet, inklusive genen som kodar för kaseinkinas II beta-subenheten (CSNK2B)". Genomik . 36 (2): 240–51. doi : 10.1006/geno.1996.0459 . PMID 8812450 .
- Lee SG, Song K (juni 1997). "Genomisk organisation av den mänskliga DDX13-genen belägen mellan RD och RP1 i klass III MHC-komplexet". Molekyler och celler . 7 (3): 414–8. PMID 9264031 .
- Qu X, Yang Z, Zhang S, Shen L, Dangel AW, Hughes JH, Redman KL, Wu LC, Yu CY (september 1998). "Det humana DEVH-boxproteinet Ski2w från HLA är lokaliserat i nukleoler och ribosomer" . Nukleinsyraforskning . 26 (17): 4068–77. doi : 10.1093/nar/26.17.4068 . PMC 147813 . PMID 9705521 .
- Lee SG, Song K (februari 2000). "Identifiering och karakterisering av en dubbelriktad promotor från den intergena regionen mellan de mänskliga DDX13- och RD-generna". Molekyler och celler . 10 (1): 47–53. doi : 10.1007/s10059-000-0047-z . PMID 10774746 . S2CID 31586458 .
- Chen CY, Gherzi R, Ong SE, Chan EL, Raijmakers R, Pruijn GJ, Stoecklin G, Moroni C, Mann M, Karin M (november 2001). "AU-bindande proteiner rekryterar exosomen för att bryta ned ARE-innehållande mRNA. " Cell . 107 (4): 451–64. doi : 10.1016/S0092-8674(01)00578-5 . PMID 11719186 . S2CID 14817671 .
- Lehner B, Sanderson CM (juli 2004). "En proteininteraktionsram för nedbrytning av humant mRNA" . Genomforskning . 14 (7): 1315–23. doi : 10.1101/gr.2122004 . PMC 442147 . PMID 15231747 .
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (augusti 2004). "Storskalig karakterisering av HeLa cell nukleära fosfoproteiner" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
- Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (oktober 2006). "Ett sannolikhetsbaserat tillvägagångssätt för högkapacitetsproteinfosforyleringsanalys och platslokalisering". Natur Bioteknik . 24 (10): 1285–92. doi : 10.1038/nbt1240 . PMID 16964243 . S2CID 14294292 .
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (november 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
- Yang CT, Hindes AE, Hultman KA, Johnson SL (juni 2007). "Mutationer i gfpt1 och skiv2l2 orsakar distinkta stadiespecifika defekter i larvmelanocytregenerering i zebrafisk" . PLOS Genetik . 3 (6): e88. doi : 10.1371/journal.pgen.0030088 . PMC 1885281 . PMID 17542649 .