Resistome

Resistomen har använts för att beskriva två liknande men ändå separata begrepp :

Alla antibiotikaresistensgener i samhällen av både patogena och icke- patogena bakterier .
Alla resistensgener i en organism, hur de ärvs och hur deras transkriptionsnivåer varierar för att försvara sig mot patogener som virus och bakterier.

Upptäckt och aktuella data

Resistomet användes först för att beskriva resistensförmågan hos bakterier som förhindrar effektiviteten av antibiotika. Även om antibiotika och deras åtföljande antibiotikaresistenta gener kommer från naturliga livsmiljöer, innan nästa generations sekvensering, hade de flesta studier av antibiotikaresistens begränsats till laboratoriet. Ökad tillgänglighet av helgenom och metagenomiska nästa generations sekvenseringstekniker har avslöjat betydande reservoarer av antibiotikaresistenta bakterier utanför kliniska miljöer. Upprepade tester av jordmetagenomer visade att i stads-, jordbruks- och skogsmiljöer visade sporbildande jordbakterier resistens mot de flesta större antibiotika oavsett var de hade sitt ursprung. I denna studie observerade de nästan 200 olika resistensprofiler bland de sekvenserade bakterierna, vilket indikerar ett mångsidigt och robust svar på de testade antibiotikana oavsett deras bakteriella mål eller naturligt eller syntetiskt ursprung. Antibiotikaresistenta bakterier har observerats genom metagenomiska undersökningar i icke-kliniska miljöer som vattenbehandlingsanläggningar och mänskliga mikrobiomer som munnen. Vi vet nu att antibiotikaresistomen finns i alla miljönischer på jorden, och sekvenser från forntida permafrost avslöjar att antibiotikaresistens har funnits runt årtusenden innan introduktionen av humansyntetiserade antibiotika.

Comprehensive Antibiotic Research Database (CARD) skapades för att sammanställa en databas med resistensgener från dessa snabbt alltmer tillgängliga bakteriella genomiska data. CARD är en sammanställning av sekvensdata och identifiering av resistensgener i okommenterade genomsekvenser. Databasen "inkluderar bioinformatiska verktyg som möjliggör identifiering av antibiotikaresistensgener från hel- eller partiell genomsekvensdata, inklusive obearbetade råsekvenssammansättningskontiger". Det är en resurs som är avsedd att skapa en bättre förståelse av resistomet och länkar sjukvård, miljö , jordbruksdatauppsättningar.

Mänskliga patogener

En viktig fråga kring miljöresistomet är: Hur skaffar patogena bakterier antibiotikaresistensgener från miljön (och vice versa)? För att svara på detta måste vi överväga mekanismerna för horisontell genöverföring (HGT) och de olika möjligheterna för kontakt mellan miljöbakterier och mänskliga patogener. ^{[ citat behövs ]}

I markantibiotikaresistenta bakteriesamhällen har resistensgivande gener hittats på mobila genetiska element. På liknande sätt, i en analys av resistomen i ett vattenreningsverk, fanns plasmider och andra proteinkodande mobila genetiska element på alla nivåer av filtrering, och dessa mobila element innehöll gener för resistens. Dessa jord- och vattenbaserade resistenta samhällen är kända som reservoarer, från vilka resistens kan överföras till patogena bakterier. Metagenomisk sekvensering och kortläsningsbaserad montering har avslöjat utbytet av antibiotikaresistensgener mellan icke-patogena miljöbakterier och kliniska patogener. Delarna i jordbakterierna matchar perfekt identiteten hos flera olika mänskliga patogener och innehåller resistenskassetter mot fem klasser av antibiotika . Dessa resistenskassetter innehåller också sekvenser som återspeglar den senaste horisontella genöverföringen och tillhandahåller mekanismen för hur denna överföring skedde. Dessa antibiotikaresistenta gener behåller också sin funktionalitet även efter att de helt har tagits bort från sin ursprungliga värds sammanhang, vilket betonar deras kompatibilitet med ett brett spektrum av värdar, inklusive patogener. Intressant nog observerades det höga bevarandet av resistensgenidentitet också i den mänskliga tarmmikrobiomet. Även om den genomsnittliga aminosyralikheten mellan mänsklig tarmmikrobiota och resistenta patogener bara var runt 30,2 till 45,5 %, matchade deras resistensgener perfekt de hos de patogena bakterierna, vilket tyder på att resistomerna i det mänskliga mag-tarmkanalen, jorden och kliniska patogener alla är sammankopplade. Det bör dock noteras att risken för överföring inte bara kan extrapoleras från överflöd av resistomgener i en population, och en mångfacetterad strategi för riskanalyser bör övervägas för att till fullo förstå riskerna. Till exempel har rörligheten för antibiotikaresistenta gener observerats vara beroende av om befolkningen är patogen eller inte, med patogensamhällen som har mycket högre andel mobila genetiska element.

När antibiotikaresistens finns i miljön är det viktigt att överväga hur mänskliga patogener interagerar eller integreras i dessa miljöer, och hur antibiotikaresistens utbyts där. Till exempel kan munbakterier nå andra delar av kroppen genom matsmältnings- och blodsystemet, och vår saliv överför lätt bakterier till andra människor, så det finns flera sätt för antibiotikaresistenta bakterier i det orala mikrobiomet att enkelt överföra sina resistensgener till andra , potentiellt patogena bakteriesamhällen. Dessutom har jord och patogena resistomer observerats inte vara distinkta, så det är viktigt att vi förstår miljöresistens i vattenmiljöer och andra miljöer med hög sannolikhet för mänsklig patogeninteraktion. Hos den hyperantibiotikaresistenta Pseudomonas aeruginosa är miljöstress nyckeln till hur dess resistom uttrycks; inneboende, förvärvade och adaptiva former av resistent genuttryck förekommer under olika miljötryck och leder till betydande utmaningar i att utveckla effektiva behandlingar som svar.

Vår förståelse för hur människor skapar ytterligare positivt selektivt tryck för antibiotikaresistens i icke-kliniska miljöer är viktig nu mer än någonsin. Ökningen av antibiotikaresistens har kraftigt minskat effektiviteten av antibiotika, vilket utgör allvarlig oro när det gäller läkemedelsutveckling och upprätthållande av folkhälsan. Människotillverkade antibiotika är inte den enda källan till antibiotikaresistent tryck i naturen, eftersom antibiotika finns i olika koncentrationer och fungerar som både försvars- och signalmekanismer och väljer antibiotikaresistens naturligt i miljön. Av denna anledning kan studier av naturliga antibiotika och mönstren av antibiotikaresistens som naturligt uppstår i naturen hjälpa oss att förutsäga och svara på antibiotikaresistens i kliniska miljöer. Analyser av metagenomiska sekvensdata är användbara verktyg för att förstå hur mänsklig påverkan påverkar spridningen av resistensgener. En effekt av införandet av höga halter av mänskligt tillverkade antibiotika i miljön är främjandet av antibiotikaresistens även i frånvaro av naturlig antibiotikaproduktion. Sekundära stressförhållanden som tungmetallföroreningar orsakar högre HGT som ett stresssvar, vilket också sannolikt bidrar till spridningen av antibiotikaresistenta gener. En snabb ökning av mänskliga populationer utan adekvat rening av avloppsvatten ger också större chans för mänskliga patogener att komma i kontakt med bakterier som bär miljöresistens, så det är viktigt att se till avloppsvattenrening som en källa till HGT.

Infektionsmotstånd

Resistomen hänvisar också till en ärvd uppsättning gener som används för att motstå infektioner. Detta koncept kallas också för medfödd immunitet , och resistensgener inom resistomen tillhandahåller olika funktioner för immunsvar och transkriberas differentiellt. Intressant nog, i en studie av Arabidopsis thaliana, är aktiverade regioner på kromosomen för resistens mot både bakterier och virus samlade, vilket troligen betyder att de är samreglerade.

Att jämföra olika mutationer i könscellerna kan användas för att definiera resistomets storlek och position, denna uppsättning gener som ger ett ärftligt immunsvar. På grund av mutation är det "universella resistomet", en uppsättning resistensgener som delas mellan alla möss, som liknar konceptet med pan-mikrobiomet, sannolikt extremt liten.