RNA-inducerad transkriptionell tystnad

RNA-inducerad transcriptional silencing ( RITS ) är en form av RNA-interferens genom vilken korta RNA- molekyler – såsom små interfererande RNA (siRNA) – utlöser nedregleringen av transkription av en viss gen eller genomisk region. Detta åstadkommes vanligtvis genom posttranslationell modifiering av histonsvansar (t.ex. metylering av lysin 9 av histon H3) som riktar sig mot den genomiska regionen för heterokromatinbildning . Proteinkomplexet som binder till siRNA och interagerar med den metylerade lysin 9-resten av histoner H3 ( H3K9me2 ) är RITS-komplexet.

RITS upptäcktes i klyvningsjästen Schizosaccharomyces pombe och har visat sig vara involverad i initieringen och spridningen av heterokromatin i området av parningstyp och i centromerbildning . RITS-komplexet i S. pombe innehåller åtminstone en piwi-domän -innehållande RNase H -liknande argonaute , ett kromodomänprotein Chp1 och ett argonautinteragerande protein Tas3 som också kan binda till Chp1, medan heterokromatinbildning har visat sig kräva åtminstone argonaut och ett RNA-beroende RNA-polymeras . Förlust av dessa gener i S. pombe resulterar i onormal heterokromatinorganisation och försämring av centromerfunktionen , vilket resulterar i eftersläpande kromosomer på anafas under celldelning .

Funktion och mekanismer

Upprätthållandet av heterokromatinregioner av RITS-komplex har beskrivits som en självförstärkande återkopplingsslinga , där RITS-komplex binder stabilt de metylerade histonerna i en heterokromatinregion med användning av Chp1-proteinet och inducerar co-transkriptionell nedbrytning av eventuellt begynnande budbärar-RNA (mRNA) transkript, som sedan används som RNA-beroende RNA-polymerassubstrat för att fylla på komplementet av siRNA-molekyler för att bilda fler RITS-komplex. RITS-komplexet lokaliseras till heterokromatiska regioner genom basparningen av de begynnande heterokromatiska transkripten såväl som genom Chp-kromodomänen som känner igen metylerade histoner som finns i heterokromatin. När det väl har införlivats i heterokromatinet är RITS-komplexet också känt för att spela en roll i rekryteringen av andra RNAi-komplex såväl som andra kromatinmodifierande enzymer till specifika genomiska regioner. Heterokromatinbildning, men möjligen inte underhåll, är beroende av ribonukleasproteindicer , som används för att generera det initiala komplementet av siRNA.

Betydelse hos andra arter

Relevansen av observationer från regioner av klyvningsjäst och centromerer till däggdjur är inte klarlagd, eftersom vissa bevis tyder på att heterokromatinupprätthållande i däggdjursceller är oberoende av komponenterna i RNAi-vägen. Det är emellertid känt att växter och djur har analoga mekanismer för små RNA-ledd heterokromatinbildning, och man tror att de mekanismer som beskrivs ovan för S. pombe är mycket konserverade och spelar en viss roll i heterokromatinbildning även hos däggdjur. I högre eukaryoter verkar RNAi-beroende heterokromatisk tystnad spela en större roll i könscellsceller än i primära celler eller cellinjer, och är bara en av de många olika former av gentystnad som används i hela genomet, vilket gör det svårare att studera.

Rollen av RNAi i transkriptionell gentystnad i växter har karaktäriserats ganska väl och fungerar främst genom DNA-metylering via RdDM -vägen. I denna process, som skiljer sig från processen som beskrivs ovan, känner argonautbundet siRNA igen begynnande RNA-transkript eller mål-DNA för att styra metyleringen och tystnaden av målgenomregionen.

^ Verdel A, Jia S, Gerber S, Sugiyama T, Gygi S, Grewal S, Moazed D (2004). "RNAi-medierad inriktning av heterokromatin av RITS-komplexet" . Vetenskap . 303 (5658): 672–6. Bibcode : 2004Sci...303..672V . doi : 10.1126/science.1093686 . PMC 3244756 . PMID 14704433 .
^ Irvine D, Zaratiegui M, Tolia N, Goto D, Chitwood D, Vaughn M, Joshua-Tor L, Martienssen R (2006). "Argonaute-skivning krävs för heterokromatisk tystnad och spridning". Vetenskap . 313 (5790): 1134–7. Bibcode : 2006Sci...313.1134I . doi : 10.1126/science.1128813 . PMID 16931764 . S2CID 42997104 .
^ Volpe T, Kidner C, Hall I, Teng G, Grewal S, Martienssen R (2002). "Reglering av heterokromatisk tystnad och histon H3 lysin-9-metylering av RNAi". Vetenskap . 297 (5588): 1833–7. Bibcode : 2002Sci...297.1833V . doi : 10.1126/science.1074973 . PMID 12193640 . S2CID 2613813 .
^ Volpe T, Schramke V, Hamilton G, White S, Teng G, Martienssen R, Allshire R (2003). "RNA-interferens krävs för normal centromerfunktion i fissionsjäst". Kromosom Res . 11 (2): 137–46. doi : 10.1023/A:1022815931524 . PMID 12733640 . S2CID 23813417 .
^ Sugiyama T, Cam H, Verdel A, Moazed D, Grewal S (2005). "RNA-beroende RNA-polymeras är en viktig komponent i en självförstärkande loop som kopplar heterokromatinaggregat till siRNA-produktion" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (1): 152–7. doi : 10.1073/pnas.0407641102 . PMC 544066 . PMID 15615848 .
^ Volpe, Tom; Martienssen, Robert A. (2011-09-01). "RNA-interferens och heterokromatinsamling" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (9): a003731. doi : 10.1101/cshperspect.a003731 . ISSN 1943-0264 . PMC 3181039 . PMID 21441597 .
^ Moazed, Danesh (2009-01-22). "Små RNA i transkriptionell gentystnad och genomförsvar" . Naturen . 457 (7228): 413–420. Bibcode : 2009Natur.457..413M . doi : 10.1038/nature07756 . ISSN 0028-0836 . PMC 3246369 . PMID 19158787 .
^ Noma K, Sugiyama T, Cam H, Verdel A, Zofall M, Jia S, Moazed D, Grewal S (2004). "RITS verkar in cis för att främja RNA-interferensförmedlad transkriptionell och post-transkriptionell tystnad" . Nat Genet . 36 (11): 1174–80. doi : 10.1038/ng1452 . PMID 15475954 .
^ Wang F, Koyama N, Nishida H, Haraguchi T, Reith W, Tsukamoto T (2006). "Sammansättningen och underhållet av heterokromatin som initieras av transgenupprepningar är oberoende av RNA-interferensvägen i däggdjursceller" . Mol Cell Biol . 26 (11): 4028–40. doi : 10.1128/MCB.02189-05 . PMC 1489094 . PMID 16705157 .
^ Volpe, Tom; Martienssen, Robert A. (2011-09-01). "RNA-interferens och heterokromatinsamling" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (9): a003731. doi : 10.1101/cshperspect.a003731 . ISSN 1943-0264 . PMC 3181039 . PMID 21441597 .
^ Matzke, Marjori; Kanno, Tatsuo; Daxinger, Lucia; Huettel, Bruno; Matzke, Antonius JM (2009-06-01). "RNA-medierad kromatinbaserad tystnad i växter". Aktuell åsikt i cellbiologi . 21 (3): 367–376. doi : 10.1016/j.ceb.2009.01.025 . ISSN 1879-0410 . PMID 19243928 .

[Verdel-1] Verdel A, Jia S, Gerber S, Sugiyama T, Gygi S, Grewal S, Moazed D (2004). "RNAi-medierad inriktning av heterokromatin av RITS-komplexet" . Vetenskap . 303 (5658): 672–6. Bibcode : 2004Sci...303..672V . doi : 10.1126/science.1093686 . PMC 3244756 . PMID 14704433 .

[Irvine-2] Irvine D, Zaratiegui M, Tolia N, Goto D, Chitwood D, Vaughn M, Joshua-Tor L, Martienssen R (2006). "Argonaute-skivning krävs för heterokromatisk tystnad och spridning". Vetenskap . 313 (5790): 1134–7. Bibcode : 2006Sci...313.1134I . doi : 10.1126/science.1128813 . PMID 16931764 . S2CID 42997104 .

[Volpe_2002-3] Volpe T, Kidner C, Hall I, Teng G, Grewal S, Martienssen R (2002). "Reglering av heterokromatisk tystnad och histon H3 lysin-9-metylering av RNAi". Vetenskap . 297 (5588): 1833–7. Bibcode : 2002Sci...297.1833V . doi : 10.1126/science.1074973 . PMID 12193640 . S2CID 2613813 .

[Volpe_2003-4] Volpe T, Schramke V, Hamilton G, White S, Teng G, Martienssen R, Allshire R (2003). "RNA-interferens krävs för normal centromerfunktion i fissionsjäst". Kromosom Res . 11 (2): 137–46. doi : 10.1023/A:1022815931524 . PMID 12733640 . S2CID 23813417 .

[Sugiyama-5] Sugiyama T, Cam H, Verdel A, Moazed D, Grewal S (2005). "RNA-beroende RNA-polymeras är en viktig komponent i en självförstärkande loop som kopplar heterokromatinaggregat till siRNA-produktion" . Proc Natl Acad Sci USA . 102 (1): 152–7. doi : 10.1073/pnas.0407641102 . PMC 544066 . PMID 15615848 .

[6] Volpe, Tom; Martienssen, Robert A. (2011-09-01). "RNA-interferens och heterokromatinsamling" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (9): a003731. doi : 10.1101/cshperspect.a003731 . ISSN 1943-0264 . PMC 3181039 . PMID 21441597 .

[7] Moazed, Danesh (2009-01-22). "Små RNA i transkriptionell gentystnad och genomförsvar" . Naturen . 457 (7228): 413–420. Bibcode : 2009Natur.457..413M . doi : 10.1038/nature07756 . ISSN 0028-0836 . PMC 3246369 . PMID 19158787 .

[Noma-8] Noma K, Sugiyama T, Cam H, Verdel A, Zofall M, Jia S, Moazed D, Grewal S (2004). "RITS verkar in cis för att främja RNA-interferensförmedlad transkriptionell och post-transkriptionell tystnad" . Nat Genet . 36 (11): 1174–80. doi : 10.1038/ng1452 . PMID 15475954 .

[Wang_2006-9] Wang F, Koyama N, Nishida H, Haraguchi T, Reith W, Tsukamoto T (2006). "Sammansättningen och underhållet av heterokromatin som initieras av transgenupprepningar är oberoende av RNA-interferensvägen i däggdjursceller" . Mol Cell Biol . 26 (11): 4028–40. doi : 10.1128/MCB.02189-05 . PMC 1489094 . PMID 16705157 .

[10] Volpe, Tom; Martienssen, Robert A. (2011-09-01). "RNA-interferens och heterokromatinsamling" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 3 (9): a003731. doi : 10.1101/cshperspect.a003731 . ISSN 1943-0264 . PMC 3181039 . PMID 21441597 .

[11] Matzke, Marjori; Kanno, Tatsuo; Daxinger, Lucia; Huettel, Bruno; Matzke, Antonius JM (2009-06-01). "RNA-medierad kromatinbaserad tystnad i växter". Aktuell åsikt i cellbiologi . 21 (3): 367–376. doi : 10.1016/j.ceb.2009.01.025 . ISSN 1879-0410 . PMID 19243928 .