Rökarens makrofager
Rökarmakrofager är alveolära makrofager vars egenskaper, inklusive utseende, cellularitet, fenotyper , immunsvar och andra funktioner, har påverkats vid exponering för cigaretter . Dessa förändrade immunceller härrör från flera signalvägar och kan inducera många luftvägssjukdomar . De är involverade i astma , kroniska obstruktiva lungsjukdomar (KOL), lungfibros och lungcancer . Rökarmakrofager observeras hos både förstahandsrökare och passiva rökare, så alla som utsätts för cigarettinnehåll, eller cigarettrökextrakt (CSE), skulle vara mottagliga för dessa makrofager, vilket i sin tur leder till framtida komplikationer.
Alveolära makrofager är avgörande vid bearbetning av inhalerade ämnen inklusive cigarettkemikalier och partiklar . Kemikalierna i tobak, såsom nikotin , tjära och kolmonoxid , stimulerar flera fysiologiska vägar, som påverkar rekryteringen och funktionerna hos dessa makrofager. Vissa av rökarens makrofager rekryteras från de cirkulerande monocyterna medan några är de ursprungliga alveolära makrofagerna som finns i lungan. De biokemiska processerna leder också till immunmodulering och oreglerade reparationsprocesser, så makrofagernas funktionsfel gör individer mer mottagliga för infektioner. Dessutom kan dessa inhalerade ämnen komma in i blodomloppet, särskilt nikotin som snabbt transporteras till hjärnan, vilket leder till missbruk; det kommer därefter att distribueras i hela kroppen, vilket leder till karcinom i framtiden.
Sjukligheten av cigarettrökning är nästan 50 % med 7 miljoner förstahandsrökare och 1,2 miljoner andrahandsrökare dödas varje år . Oavsett aktiva eller passiva rökare finns makrofagansamling i lungorna. De diagnostiska metoderna för rökrelaterade sjukdomar inkluderar bronkoalveolär sköljning som även kan användas för att undersöka rökarens makrofager förutom förstärkta inflammatoriska celler i alveolarlumen.
Utseende
Autofluorescens
Upptaget av tjära från cigaretter ackumuleras i alveolära makrofager och orsakar autofluorescens. Fluorescensens intensitet är emellertid oberoende av exponeringen för cigaretter. Detta indikerar en maximal kapacitet för tjärupptagning; överskott av tjära kan inte hållas kvar av makrofager. Ett annat pigment i rökarens makrofag är hemosiderin som är involverat i järnhomoeostas. Hemosiderin-laddade pigmenterade makrofager är gulbruna och finns i bronkiolen och det peribronkiolära alveolarutrymmet. Närvaron av dessa smutsiga makrofager har varit ett kännetecken för många rökrelaterade lungsjukdomar.
Fysiologiska vägar som medierar makrofagförändringar
Makrofager polarisering
En makrofag kan polariseras till den klassiska M1- eller M2-fenotypen, och detta fenomen kan ses i cigarettkonsumtion. I detta polarisationsschema har lägre M1-markörer och högre M2-markörer observerats. Omprogrammeringen av makrofager innebär en oreglerad inflammation som kan skada friska lungceller.
Makrofagpolarisering medieras av tre stora signalvägar: NF-KB , MAPK och JAK/STAT . Varje signalkaskad kan leda till olika resultat beroende på rökhistorikens längd. Det är därför viktigt att utvärdera forskningsdeltagarnas egenskaper och specificera de experimentella förhållandena när man undersöker rökares makrofager. Det förväntas att cigarettrökning hämmar signaltransduktion som förändrar genuttryck och cytokinprofil med ökande M2-liknande fenotyp. Denna egenskap är involverad i antiinflammation och vävnadsreparation, men det kan också vara profibrotiskt. Vissa studier fann dock variation i den konventionella polariseringen och fann dubbel polarisering i flera sjukdomar, men riktningen och omfattningen av polariseringen är också olika mellan sjukdomar. Trots motsägelsen har behandlingar som är inriktade på polariseringsprocessen lovande resultat.
NF-KB
Vid långvarig rökning eller etablerade sjukdomar minskar inte bara CSE produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner, utan försämrar också TLR2- och TLR4 -signaleringen. Dess hämmande effekt på NF-KB inducerar också apoptos av alveolära makrofager. Långvarig exponering för CSE leder därför till M2-polarisering. Under tiden kommer NF-KB-vägar att aktiveras med låg koncentration av CSE eller hos tidigare oexponerade individer. Den ökade aktiviteten av NF-KB uppreglerar produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner TNF-a , IL-1β och IL-8 . Den kortvariga exponeringen lockar makrofager och neutrofiler till lungan med en 4-faldig ökning av cellulariteten. Kort varaktighet påverkar också polarisering mot M1-fenotyp. Antalet immunceller kommer dock att normaliseras inom 6 månader, vilket visar förändringen i signaleringsriktningen.
MAPK
Liknande tids- och dosberoende effekter av CSE utövas på makrofagpolarisering genom MAPK-signalvägen som involverar JNK och ERK som mellanliggande signalmolekyler. Vid sjukdomstillstånd på grund av långvarig rökning minskar inaktiveringen av JNK nivåerna av reaktiva kvävearter och pro-inflammatoriska cytokiner med mer M2-liknande fenotyp. Kortvarig exponering för CSE utlöser emellertid aktiveringen av ERK som ökar MUC1- , TNF-a- och IL-8-nivåerna för att producera inflammatoriska effekter.
JAK/STAT
Cigarettinnehåll modulerar också flera STAT-proteinaktiviteter . Som svar på rökningen stimuleras STAT3- och STAT6-signalering för att potentiera M2-liknande fenotyp med förhöjda IL-6 , IL-10 , IL-12 och TGF-b . Under tiden skulle de giftiga kvävehaltiga kemikalierna och den oxidativa stressen minska. I situationer efter rökning är minskning av STAT1 associerad med M1-liknande fenotyp och nedreglering av IFN-y- signalering.
Kolinerg antiinflammatorisk väg
Nikotin i cigaretter modulerar ovanstående signalvägar genom att binda till α-7 nikotinreceptorer på makrofager eller neuroner, vilket aktiverar den kolinerga antiinflammatoriska vägen . Förändringar kan alltså förmedlas direkt genom bindning av nikotin till makrofager eller indirekt via Vagusnerven . Vid bindning leder hämningen av NF-KB och aktiveringen av JAK2/STAT3-vägarna till överinhibering av pro-inflammatoriska cytokiner och därmed en obalans mot antiinflammatoriska cytokiner. Resultatet kan vara dödligt om inflammationen inte kontrolleras.
Funktionsavvikelser
Järnhomeostas
Cigaretter innehåller en liten mängd järn, men kumulativt en större mängd vid daglig rökning. Den ökande järnexponeringen i lungan och luftvägarna påverkar både respiratorisk och systemisk järnhomeostas genom att modifiera cellulär respons. Även om ett direkt etiologiskt samband inte har fastställts, finns det en 4-faldig ökning av intracellulär järnnivå och en samtidig järnfrisättning observerad i rökarens makrofager. Medan järnladdning påverkar makrofagaktivering och funktioner, gynnar överdriven extracellulärt järn bakterietillväxt. Normalt utsöndrar aktiverade alveolära makrofager lipocalin-2 som fångar bakteriella sideroforer och förhindrar bakteriellt järnupptag. Järnobalans lokalt i lungan ger alltså högre risk för infektion.
Hemosiderin är järnlagringen i rökarens makrofag snarare än ferritin . Det bildas under blödning eller onormal metabolism av ferritin. Faktum är att ansamling av järn orsakar oxidativ stress som resulterar i lungskador och mitokondriell dysfunktion. Nivån av hemosiderin-laddade makrofager är också associerad med pulmonära hemodynamiska parametrar som används för att utvärdera pulmonell hypertoni i det tidiga stadiet av sjukdomar.
Järnhomeostas har associerats med makrofagpolarisering och omprogrammering trots oklar orsakssamband i cigarettjärn. M1-makrofager uppvisar höga TF- , HAMP- och FTH1 -genaktiviteter som förmedlar järnupptag. M2-makrofager å andra sidan uttrycker FPN1 som orsakar järnfrisättning. Tillskott av järn till möss predisponerar makrofager för M2-fenotyp och hämmar M1-medierad inflammation.
Immunsvar
Immunfunktionerna i rökarens makrofager är äventyrade, så luftvägspatogenerna är mer benägna att ackumuleras och orsaka infektion. Rökarmakrofager har reducerat uttryck av HLA-DR-antigener , vilket orsakar immunsuppression. Dessutom försämrar nikotin fagocytosen hos M. tuberculosis och inducerar även immunsuppression via aktiveringen av alfa-7 nikotinreceptorer. Under tiden, på grund av den försämrade TLR2- och TLR4-signaleringen, misslyckas makrofager med att känna igen patogener, så det finns en minskning av patogenclearance. Därför är rökare benägna att drabbas av akut luftvägsinfektion och samhällsförvärvad lunginflammation .
Sjukdomsfenotyp
Astma
Astma har visat sig ha ett orsakssamband med rökning på grund av den modifierade inflammationsreaktionen. Alveolära makrofager kommer att rekryteras för mycket på luftvägsväggen, vilket leder till en smalare luftväg för syre att passera igenom. Vissa patienter kan också påverkas av ombyggnad av luftvägarna. Rökarens makrofager påverkar de elastiska fibrerna i slemskiktet i luftvägarna, drar ihop lumen och orsakar astma. Symtom på astma inkluderar väsande andning, hosta och obehag i bröstet. För att förbättra situationen kommer läkemedel som antingen undertrycker det inflammatoriska svaret eller slappnar av luftvägarna att administreras, så att luft kan passera igenom.
Kronisk obstruktiv lungsjukdom
Rökning har visat sig vara den viktigaste orsaksfaktorn som leder till KOL. På grund av makrofagernas förändrade inflammatoriska respons framkallar rökning inflammation i hela luftvägarna, vilket i sin tur hindrar luftflödet. Symtom på KOL inkluderar ihållande hosta, väsande andning, bröstinfektioner och andfåddhet. Behandlingar för KOL fokuserar vanligtvis på källan till problemet, som är rökning, så den allmänna behandlingen går genom rökrehabilitering som inkluderar nikotinersättningsterapi , mental terapi för råd och stöd för att sluta röka. I vissa akuta fall uppstår även direkt förträngning, där luftrörsvidgare låter luftvägarna vidgas.
Cancer
Tobaksrökning har förknippats med cancer främst längs luftvägarna, men kan också leda till cancer i urinblåsan och njurbäckenet. Vid rökning andas cancerframkallande kemikalier in, vilket påverkar inflammationsresponsen. Eftersom inflammation spelar en viktig roll för att framkalla cancer, med rökning som påverkar det inflammatoriska svaret hos makrofager i lungorna, utgör det oreglerade inflammatoriska svaret en högre risk för att utveckla cancer längs luftvägarna. Symtom på cancer förmedlad av cancer inkluderar knölar på kroppen, plötslig viktminskning, ihållande hosta och svåra sväljningar. Behandlingar för cancer är vanligtvis kirurgi, kemoterapi och strålbehandling . Dessa behandlingar riktar sig direkt mot cancercellerna för att döda cancern före rökrehabiliteringsprogram.
Prognos
Rökavvänjning är en av de mest effektiva metoderna för att hantera många rökrelaterade sjukdomar och andra immunsjukdomar såsom aids . Det ger både kortsiktiga och långsiktiga fördelar eftersom slemrensningen förbättras på 48 timmar och dödlighetsrisken för lungcancer halveras på 10 år. Dessutom börjar immunförsvaret återhämta sig inom 15 dagar eftersom cigaretternas hämmande effekter på makrofager avlägsnas. Riskerna för sjuklighet och dödlighet av infektionssjukdomar minskar avsevärt på 1 år och blir jämförbara med icke-rökare efter 5 års sluta. Samtidigt ökade den förväntade livslängden efter rökavvänjning med 10 år med minskade risker för dessa sjukdomar. Dessutom ökar tidig avvänjning i 25-34 års ålder överlevnaden vid 35 års ålder med 20-30 % jämfört med en genomsnittlig rökare.
Framtida forskning
Cigarettrökning har undersökts mycket för att förstå mekanismerna för hur det påverkar makrofagerna och orsakar sjukdomar. Samtidigt utvecklas nya terapier för att rikta in sig på de molekylära vägarna. Framtida behandlingar har högre specificitet och kan potentiellt vända förändringarna av makrofager och cytokinprofilen, vilket förbättrar de kliniska resultaten av relaterade sjukdomar. Under tiden uppmuntrar regeringar runt om i världen att sluta röka och vissa framsteg har gjorts. Den psykologiska utmaningen för rökare att förbinda sig att sluta utelämnas dock ofta. Till exempel har rökavvänjning associerats med depression medan individer också kan uppleva abstinenssymtom. Den psykologiska aspekten av rökning skulle kunna undersökas ytterligare för att formulera en bättre rehabiliteringsstrategi för att hjälpa till att sluta röka.