Proteininhibitor av aktiverad STAT
Proteininhibitor of activated STAT ( PIAS ), även känd som E3 SUMO-proteinligas PIAS , är ett protein som reglerar transkription hos däggdjur . PIAS-proteiner fungerar som transkriptionella co-regulatorer med minst 60 olika proteiner för att antingen aktivera eller undertrycka transkription . Transkriptionsfaktorerna STAT , NF-KB , p73 och p53 är bland de många proteiner som PIAS interagerar med .
De sju proteinerna som tillhör däggdjurs-PIAS- familjen kodas av fyra gener : PIAS1 , PIAS2 ( PIASx ), PIAS3 och PIAS4 ( PIASy ). Förutom PIAS1 kodar varje gen för två proteinisoformer . Homologer av PIAS-proteiner har hittats i andra eukaryoter , inklusive Zimp/dPIAS i Drosophila melanogaster och zfPIAS4a i zebrafisk . SIZ1 och SIZ2 var två homologer identifierade i jäst .
PIAS-proteiner innehåller varje konserverad domän och motiv av PIAS-proteinfamiljen, med några få undantag. De kända funktionerna för dessa domäner och motiv är likartade bland alla medlemmar av PIAS-proteinfamiljen. Dessa funktioner inkluderar att agera som E3 SUMO - proteinligaser under SUMOylering , vilket är en viktig process vid transkriptionsreglering. För närvarande är mindre känt om den högre ordningens struktur av PIAS-proteiner. De tredimensionella proteinstrukturerna för PIAS2, PIAS3 och SIZ1 har bara nyligen lösts.
PIAS-proteiner har potentiella tillämpningar inom cancerbehandling och förebyggande. De kan också spela en viktig roll för att reglera immunsystemets svar.
Upptäckt
Upptäckten av PIAS3 publicerades första gången 1997. Upptäckten gjordes medan JAK-STAT-vägen studerades. Upptäckten av andra PIAS-proteiner, inklusive PIAS1, PIASxα, PIASxβ och PIASy, publicerades följande år. Interaktionen mellan STAT och PIAS karakteriserades av jäst tvåhybridanalysen . PIAS-proteiner namngavs baserat på deras förmåga att hämma STAT. Till exempel hämmade PIAS1 STAT1 och PIAS3 hämmade STAT3.
När det upptäcktes att PIAS-proteiner gjorde mycket mer än att bara hämma STATs, föreslogs det att PIAS-akronymen skulle stå för P leiotropic I nteractors A associerade med S UMO baserat på deras association med SUMO-proteiner. Dessutom är E3 SUMO-proteinligas PIAS ett alternativt namn för PIAS-proteiner.
Upptäckten av PIAS3L, en isoform av PIAS3, publicerades 2003. Dessutom publicerades upptäckten av PIASyE6- 2004. Det är en isoform av PIASy som inte innehåller exon 6.
Typer av PIAS-proteiner
Tabellen nedan listar de sju kända proteinerna som tillhör däggdjurs-PIAS-proteinfamiljen. På grund av alternativ splitsning kodar vissa PIAS-proteinkodande gener för flera proteinprodukter som kallas isoformer. PIAS1 är den enda genen i denna familj som inte kodar för några isoformer.
| Gen | Kodade protein(er) |
|---|---|
| PIAS1 | PIAS1 |
| PIAS2 ( PIASx ) | PIASxa, PIASxp |
| PIAS3 | PIAS3, PIAS3L (även känd som PIAS3β) |
| PIAS4 ( PIASy ) | PIASy, PIASyE6- |
Homologer
Homologer av PIAS-proteiner har hittats i andra eukaryoter, och flera listas nedan:
- Zimp/dPIAS i Drosophila melanogaster
- zfPIAS4a i zebrafisk
- SIZ1 och SIZ2 i jäst
Fungera
PIAS-proteiner bidrar till kontrollen av genuttryck och kan betraktas som transkriptionella co-regulatorer . Medan PIAS-proteiner interagerar med minst 60 olika proteiner involverade i transkription, är de kända för att fungera som E3 SUMO-proteinligaser. I huvudsak hjälper den RING-fingerliknande zinkbindande domänen av PIAS-proteinet till att fästa ett SUMO-protein till måltranskriptionsfaktorn . Fastsättning av ett SUMO-protein till målet möjliggör protein-protein-interaktion mellan PIAS och transkriptionsfaktorn. Denna interaktion kan antingen uppreglera eller nedreglera transkription. stimulerades aktiviteten av transkriptionsfaktor p53 efter att den SUMOylerats av PIASy. Däremot undertrycktes aktiviteten av transkriptionsfaktor p73 efter att den SUMOylerats av PIAS1. En funktion hos PIAS - proteiner är att flytta transkriptionella regulatorer till olika avdelningar i cellens kärna .
PIAS-proteiner spelar också en nyckelroll vid reparation av dubbelsträngat DNA- brott . Exponering för UV-ljus , kemikalier och joniserande strålning kan orsaka DNA-skador, och den mest skadliga typen av DNA-skada är ett dubbelsträngat brott. PIAS1, PIAS3 och PIAS4 har visat sig rekrytera proteiner till platsen för skadan och främja reparation.
Dessutom är PIAS-proteiner viktiga transkriptionella co-regulatorer av JAK/STAT-signalvägen . PIAS-proteins interaktion med STAT-signalering kräver tyrosinfosforylering av STAT-proteiner. Dessutom binder PIAS1 företrädesvis till ometylerad STAT1 . Även om den exakta mekanismen inte är klar, hämmar PIAS1 och PIASy båda STAT1-signalering. PIAS3 visade sig specifikt hämma STAT3- signalering efter stimulering av cytokinen IL-6 . Det är också känt att PIAS1 kan hämma NF-KB- aktivitet vid stimulering av cytokinet TNF och LPS-endotoxinet .
Strukturera
_domains_and_motifs.svg)
De tredimensionella proteinstrukturerna för PIAS2, PIAS3 och PIAS-liknande protein SIZ1 löstes nyligen med hjälp av röntgenkristallografi . Strukturerna för PIAS2 och PIAS3 listades i Structural Genomics Consortium 2012 respektive 2013 av A. Dong et al. Detaljer om SIZ1-strukturen publicerades av Ali A. Yunus och Christopher D. Lima 2009.
Fyra PIAS-domäner och två PIAS-motiv har identifierats. De inkluderar den N-terminala ställningsfästfaktorn -A/B, acinus och PIAS (SAP)-domänen, Pro - Ile - Asn -Ile- Thr ( PINIT)-motivet, den RING - fingerliknande zinkbindande domänen (RLD) , den mycket sura domänen (AD), det SUMO-interagerande motivet (SIM) och den serin / treoninrika C-terminala regionen (S/T) .
| namn | Förkortning | Funktion(er) |
|---|---|---|
| N-terminal ställningsfästefaktor-A/B, acinus och PIAS-domän | SAV | Binder till DNA-matrisfästningsregioner, proteiner (dvs: p53, nukleära receptorer) |
| Pro-Ile-Asn-Ile-Thr-motiv | PINIT | kärnkraftslagring |
| RING-finger-liknande zinkbindande domän | RLD | SUMOylering; interaktion med andra proteiner |
| Mycket sur domän | AD | okänd |
| SUMO-samverkande motiv | SIM | igenkänning och interaktion med SUMO-proteiner |
| Serin/treoninrik C-terminal region | S/T | okänd |
SAV
Den N-terminala ställningsfästfaktor-A/B-, acinus- och PIAS-domänen (SAP) finns i alla PIAS-proteiner. Den består av fyra alfaspiraler . Det binder till områden av kromatin som är rika på adenin (A) och tymin (T). Dessa A/T-rika regioner är kända som matrisfästningsregioner . När de väl är bundna förankrar matrisfästningsregionerna kromatinslingor till kärnmatrisen . Kärnmatrisen är en struktur inom kärnan där man tror att transkriptionsreglering äger rum. SAP binder också till p53.
Varje SAP-domän innehåller ett LXXLL- aminosyramotiv . L = leucin och X = vilken aminosyra som helst. Detta motiv används för att binda till nukleära receptorer . Nukleära receptorer är transkriptionsfaktorer som reglerar transkription vid ligandbindning .
PINIT
Pro-Ile-Asn-Ile-Thr (PINIT)-motivet upptäcktes i PIAS3L, en isoform av PIAS3. PIAS-proteiner tenderar att gå fram och tillbaka mellan kärnan och cytosolen när de utför sina aktiviteter. PINIT behövs för att lokalisera PIAS3 och PIAS3L till kärnan.
PIASy har en liten skillnad i sitt PINIT-motiv: leucin är istället för den andra isoleucinen (PINLT). Dessutom finns inte PINIT-motivet i PIASy-isoformen PIASyE6-. Denna isoform, som saknar exon 6, finns fortfarande kvar i kärnan trots att den saknar PINIT-motivet. Orsaken till detta är okänd.
RLD
Den RING-fingerliknande zinkbindande domänen finns i alla PIAS-proteiner. RLD är avgörande för att PIAS-proteiner ska fungera som E3 SUMO-proteinligaser. Det behövs också för framgångsrik interaktion med andra proteiner. Dess tredimensionella struktur tros likna typiska RING- fingerdomäner. Den innehåller en histidinrest och fem cysteinrester
AD och SIM
Den mycket sura domänen (AD), som finns i alla PIAS-proteiner, innehåller ett SUMO-interagerande motiv (SIM). SIM-motivet kan behövas för att PIAS-proteiner korrekt ska känna igen och interagera med andra SUMO-proteiner. Det behövs dock inte för att E3 SUMO-proteinligasaktivitet ska inträffa. Funktionen av den mycket sura domänen är okänd.
S/T
Den serin/treoninrika C-terminala (S/T) regionen finns inte i alla PIAS-proteiner. PIASy och PIASyE6- är de enda medlemmarna i PIAS-proteinfamiljen som saknar denna region. Dessutom varierar längden på denna region bland PIAS-proteinisoformer. Funktionen för S/T-regionen är okänd.
| Typ | Aminosyralängd | Proteinregioner |
|---|---|---|
| PIAS1 | 651 | SAP, PINIT, RLD, AD, SIM, S/T |
| PIASxa | 572 | SAP, PINIT, RLD, AD, SIM, S/T |
| PIASxp | 621 | SAP, PINIT, RLD, AD, SIM, S/T |
| PIAS3 | 593 | SAP, PINIT, RLD, AD, SIM, S/T |
| PIAS3L | 628 | SAP, PINIT, RLD, AD, SIM, S/T |
| PIASy | 510 | SAP, PINIT, RLD, AD |
| PIASyE6- | 467 | SAP, RLD, AD |
Potentiella applikationer
Defekter i DNA- reparationssystemet leder till en predisposition för att utveckla cancer. Åtminstone några av PIAS-proteinerna är inblandade i DNA-reparation, och specifikt i att förbättra reparationen av dubbelsträngade brott. I cellkultur visade överuttryck av PIAS3 ett ökat motstånd hos HeLa -celler mot joniserande strålning . Detta indikerar en betydande roll för PIAS3 i DNA-reparation. Dessutom hämmade överuttryck av PIAS3 human lungcancercelltillväxt in vitro och gjorde cancerceller upp till tolv gånger mer känsliga för kemoterapeutiska läkemedel. Medan hämning av PIAS av siRNA ledde till att cancerceller accelererade cellproliferation och visade högre nivåer av resistens mot kemoterapiläkemedel. I en studie av mänskliga hjärnvävnadsprover från med glioblastoma multiforme visade sig PIAS3-uttryck vara reducerat jämfört med kontrollhjärnvävnaden. Hämning av PIAS3 resulterade i ökad glioblastomförökning, medan PIAS3-överuttryck hämmade STAT-3-signalering och cellproliferation. Vidare överlevde patienter med högre nivåer av BRCA1 , PIAS1 och PIAS4 under en längre tid i en retrospektiv studie av avancerad magcancerpatienter .
Kontinuerlig aktivering av JAK-STAT-vägen kan orsaka cancer hos människor såväl som mindre komplexa organismer som Drosophila . Med tanke på de preliminära bevisen och deras effekter på viktiga signalvägar involverade i cancer, kan PIAS-proteiner vara intressanta mål för utveckling av behandlingar för cancer eller som sensibilisatorer för kemoterapeutiska läkemedel och strålning vid cancerbrist med BRCA.
Förutom sin betydelse i olika cancerformer spelar JAK-STAT-signalvägen en viktig roll i det mänskliga immunsvaret och i synnerhet när det gäller adaptiv immunitet . Kliniskt bevis på koncept för användning av JAK-hämmare för behandling av autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar har visats av Pfizers tofacitinib , en JAK-hämmare som nyligen godkänts i USA för behandling av reumatoid artrit . Dessutom studeras tofacitinib för närvarande för behandling av ankyloserande spondylit , psoriasisartrit , psoriasis , atopisk dermatit och inflammatorisk tarmsjukdom .
Dessutom är STAT1 och STAT2 väsentliga faktorer i det cellulära antivirala och adaptiva immunförsvaret. PIAS-proteiner och andra regulatorer är nödvändiga för homeostas och för att finjustera immunsvaret. PIAS-proteiner reglerar STAT-transkription genom flera mekanismer, och genetiska studier på gnagare har visat att PIAS1 spelar en viktig fysiologisk roll i STAT1-reglering. Många av de 60 proteiner som PIAS-proteinfamiljen tros interagera med är immunreglerande faktorer.
externa länkar
- PIAS-proteininträde på Protein Information Resource (PIR)
- PIAS+proteiner vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)